上尿路尿路上皮癌与膀胱癌的区别

导读

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma,UTUC）和膀胱癌（bladder cancer,BC）同属于尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC），但由于UTUC特殊的生物学行为，人们越来越接受UTUC是一种有别于BC的新类型的癌症。本文将从生物学性状、基因、治疗这三个方面探讨两者的不同之处。

0 1         上尿路尿路上皮癌现状 

上尿路尿路上皮癌包括肾盂癌和输尿管癌，其最常见的病理类型为移行细胞癌。UTUC是一种相对少见的泌尿系统恶性肿瘤，占泌尿道上皮肿瘤的5%—10%[1]。7%—17%的UTUC可合并膀胱癌同时发病[2]。22%—47%的UTUC患者有膀胱复发的风险[3]，而对侧上尿路的复发率为2%—6%[4]。UTUC具有发病隐匿、侵袭性强、复发率高和生存预后差的特点。与膀胱癌相比，UTUC发病时三分之二患者已处于肌层浸润期（T＞1），它的预后比膀胱癌中的移行细胞癌更差[5]。UTUC高发于70-90岁人群，以男性为主[6]，多单侧发病。据报道双侧同时发病的概率为1.6%—4.37%[7]，在中国双侧UTUC更常见于女性患者、合并肾功能不全患者、膀胱肿瘤患者、Lynch综合征患者等[8]。目前，UTUC治疗的金标准是根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy,RNU）+膀胱袖状切除术[9]。同时化疗等非手术治疗技术在UTUC的治疗领域也取得了一定进展。

0   2         上尿路尿路上皮癌与膀胱癌的差别 

2.1上尿路尿路上皮癌与膀胱癌生物学性状的差别

尿路上皮癌是一种整个尿路上皮的疾病，UTUC与BC相似，肉眼难以辨别，其表现可类似于黏膜白斑、上皮过度增生或黏膜下血管增生所致柔红色斑块等。但UTUC和BC的某些生物学特性是不同的，这些差异可能影响肿瘤表型。相关研究结果显示[10]，UTUC比BC侵袭性更强，分化程度更差(p＜0.0001和＜0.015)。此外[5]，约70%的UTUC为中高级别，超过一半的UTUC有一定程度的侵袭；在病理匹配的队列中，较低侵袭性疾病的复发、进展到较晚期和死亡的病例，在BC患者分别是37%、40%和44%，在UTUC患者中分别是41%、44%和43%。

在解剖学上，覆盖在上尿路的平滑肌，尤其是肾盂的平滑肌，要比膀胱平滑肌薄很多。因此，肿瘤范围被限制在上尿路的时间可能要比被限制在膀胱中的时间更短[11]。而且，当用内镜切除UTUC病变组织时，没有足够的健康组织来确保清晰的手术边缘。也许，这是UTUC被诊断为比BC有更高的侵袭性的原因之一。此外，输尿管和膀胱中的尿路上皮来自不同的胚胎组织，还有一些分子差异，如角蛋白表达和粘附特性[10]。这些差异可能解释了UTUC和BC病程中观察到的一些差异，也可能是诊断UTUC有更高侵袭性的原因之一。

在病因学方面，虽然所有尿路上皮癌的病因都有相似的致癌物，如吸烟、职业性接触联苯胺、2-萘胺等，但某些因素对上尿路的影响远大于膀胱，例如中草药所致尿路上皮癌90%发生于上尿路[12]，国内有学者指出马兜铃酸相关药物的使用，可导致基因突变，进而引发UTUC[13]。

在BC和UTUC的患者中，男性BC的发生率是女性的3-4倍，而诊断为UTUC的男女性别比接近2：1[6]。此外，性别与BC和UTUC的病理特征和结果的关联性是不同的。在患有BC的人群中，与男性患者相比，女性患者肿瘤特异性较差，生存期较短。例如，女性患者更有可能表现为肌肉浸润性膀胱癌，并且女性患者通常年龄较大，这本身就是根治性膀胱切除术后预后较差的一个风险因素[14]。相反，性别似乎与UTUC的病理特征或生存结果无关[6]。

当然，虽然上尿路尿路上皮癌与下尿路尿路上皮癌的生物学行为有一些差异，但其是否存在本质上的差异，解剖位置是否真的影响临床结果[15]，仍存在争议。

2.2上尿路尿路上皮癌与膀胱癌在基因方面的差别

越来越多的证据表明，UTUC与BC在基因方面存在差异。Audenet和他的同事们对UTUC和BC进行了相关基因组研究[16]，比较了这两种实体瘤在临床分期中发挥重要作用，并在统计上有显著性意义的基因组的差异。结果显示，HARS在UTUC早期更易发生高频突变，而在疾病晚期，HRAS在UTUC中也比在BC中更频繁发生突变。然而，TP53、RB1和其他p53-MDM2通路基因在BC中比在UTUC中突变频繁。对于癌症转移的患者来说，RB1、ERBB2以及和细胞通路相关的基因都发现在BC中比在UTUC中突变更频繁。

Audenet也报道称UTUC比BC表现出更高的突变负荷[17]，并且更多的UTUC样本被归为微卫星不稳定性-高（MSI-H），MSI-H肿瘤通常与Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）相关，Lynch综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，是DNA错配修复（MMR）基因发生胚系突变的结果，而DNA错配修复基因的突变，可以使相应的修复功能蛋白缺失，导致DNA复制错误，也就是微卫星不稳定，而UTUC就是Lynch Ⅱ型伴发的肠外器官恶性肿瘤之一。在Lynch综合征的患者中，尽管部分有很高的MMR/MSI突变特征，但没有出现任何与载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽(APOBEC)相关的突变，而这些突变通常是膀胱癌的突变特征[18]。总之，正如欧洲UTUC治疗指南所示[1]，建议Lynch综合征高危患者应进行DNA测序，患者和家庭通过咨询，防范UTUC的风险。

在2017年的一项研究中，Moss等人通过配对全外显子组测序和RNA测序分析研究了UTUC基因组学。在本研究中，低级别和高级别UTUC肿瘤分别具有高频率的FGFR3和TP53突变，但UTUC的肿瘤突变负荷并不比癌症基因组图谱(TCGA)研究分析的BC肿瘤更高[18]，这不同于Audenet的研究。并且Moss的这项研究认为，UTUC缺乏肿瘤高频突变负荷的原因可能是低数量的肌肉入侵UTUC肿瘤内部，相对于大部分患者伴有Lynch综合征（具有肿瘤高频突变负荷），也许是因为高级别UTUC患者的肿瘤突变负荷低于BC患者的，转移性UTUC的突变负荷也比BC低，所以理论上UTUC较膀胱癌对免疫检查点抑制剂的获益表现差，更具有免疫“冷”性[19]。

上述发现加强了我们目前对UTUC基因组学的认识，强调了这种肿瘤类型可能由与BC稍微不同的病理生理学定义，但对UTUC分子生物学的研究依然任重而道远。

2.3上尿路尿路上皮癌与膀胱癌在治疗方法上的区别

由于UTUC相对罕见，大多数UTUC患者的临床决策和治疗方法都是从BC文献中推断出来的[20]。肌肉浸润性膀胱癌的标准治疗是基于顺铂的新辅助化疗(neoadjuvant nchemotherapy,NAC)，然后行根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结切除术[21]。而根治性肾输尿管切除术是UTUC治疗的金标准，切除范围应该包括肾、全段输尿管及输尿管开口周围的部分膀胱[15]。与经尿道膀胱移行细胞癌切除术相比，上尿路移行细胞癌采样的技术局限性是这两种疾病之间分期差异的最重要来源。对于低风险UTUC，保留肾脏手术可在不影响肿瘤治疗效果的情况下保留肾，降低术后功能不全的风险。有研究表明，低风险肿瘤的保肾治疗与根治手术治疗效果及肿瘤学结果相似[22]。虽然局部进展性肿瘤患者（T3/T4或N+）的预后相对较差，但一般认为采用根治性肾输尿管切除+淋巴结清扫也可使这些患者受益。对于已发生远处转移的患者，则应该优先考虑采用全身治疗。

2.3.1 在手术方面

由于UTUC和BC在治疗和治疗结果之间存在差异，有研究分析了上尿路或下尿路肿瘤位置对肿瘤预后分期的影响。数据收集自4335例接受根治性膀胱切除术和双侧盆腔淋巴结切除术的BC患者；877例输尿管UTUC患者，1615例盆腔肾输尿管UTUC患者，都接受了根治性肾输尿管切除术，并且无患者接受术前化疗或放疗。结果显示[15]，与UTUC患者相比，BC患者肿瘤分期更晚期，分级更高，更容易出现淋巴血管侵犯(LVI)和淋巴结转移(p < 0.001)。在非肌肉侵袭性肿瘤阶段，BC患者的复发和死亡率高于肾盂肾盏肿瘤患者(p < 0.002)，而输尿管肿瘤患者的复发和死亡率则不然(p >0.05)。在pT2和pT3肿瘤中，三个肿瘤之间的结果没有差异。在pT4肿瘤中，输尿管和盆腔肾肿瘤患者比BC患者更容易复发和死亡(p < 0.004)。这说明在BC和UTUC之间存在着分期特异性的差异，以及对每个患者都需要进行个体化分期治疗。

2.3.2 在术前新辅助化疗方面

在膀胱癌中以铂类为基础的术前新辅助化疗（neoadjuvant nchemotherapy,NAC）显示出较优的肿瘤学效果。因此，UTUC患者NAC方案的选择目前仍然沿用膀胱癌的经验，但总体反应率比膀胱癌低[23]。由于高风险的UTUC与较差的生存预后有关，有限的回顾性资料支持根治性输尿管肾切除术前的新辅助化疗。霍普金斯医院为了验证之前的研究结果，评估了高危上尿路移行细胞癌患者在根治性输尿管肾切除术前进行新辅助化疗的病理阶段分布差异。其中32例行NAC再手术、208例直接行全段输尿管和膀胱袖状切除（radical nephroureterectomy,RNU），结果显示NAC组病理分期在T2及以上的占比要显著低于直接手术组，占比分别为37.5%和59.6%，与此同时，NAC组有着更高的淋巴结清扫率[24]。总而言之，与单纯根治性输尿管肾切除术相比，接受新辅助化疗的高位上尿路上皮癌患者的病理分期更低。

此外，另一项研究[24]，利用1299名BC患者和276名UTUC患者的数据，使用逻辑回归分析评估NAC后疾病位置（UCB vs UTUC）与病理完全缓解（pCR，定义为治疗后病理阶段ypT0N0）和病理客观反应（pOR，定义为ypT0-Ta-Tis-T1N0）的相关性。结果显示，在250名BC患者（19.2%）和23名（8.3%）UTUC患者中发现了pCR（P <0.01）。在523名BC患者（40.3%）和133名（48.2%）UTUC患者中发现pOR（P = 0.02）。结论是NAC在UTUC中的益处与BC中的益处相似。

2.3.3 在术后化疗方面

有研究分析表明，术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy,AC）能改善膀胱癌术后总体生存率和无病生存率[25]。但是，在既往UTUC的研究中，AC在预后中的作用存在矛盾[26, 27]。相对于BC，肾功能是限制UTUC患者术后化疗的最大因素，中国很多患者的发病与马兜铃酸肾病有关，术前就存在肾功能不全，根治术后肾功能将进一步下降，无法耐受化疗。

2.3.4 在治疗新进展方面

近年来，程序化细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序化死亡配体1 (PD-L1)的表达在UTUC的预后中具有重要的价值，根据发表在《泌尿学杂志》上的新数据[28]，PD-1阳性表达与不良病理特征显著相关，包括淋巴血管侵犯和伴发原位癌(均P <0.001)。PD-L1表达阳性仅与有利的pT分期相关(P = 0.049)，而与生存预后无关。然而，多因素分析显示PD-L1阳性表达是器官受限疾病患者无复发生存率（RFS）和总生存期（OS）的独立预后因素(P = 0.046和0.003)。这些数据表明，PD-1和PD-L1的蛋白表达可以用来对高级别UTUC患者进行危险分层，这可能对该疾病患者的管理有影响。PD-1/PD-L1通路的免疫治疗在尿路上皮肿瘤领域中取得了很大的突破，也已经有PD-1/PD-L1药物被FDA批准用于晚期尿路上皮癌，这有望改善晚期尿路上皮癌患者的总生存率。目前已经有了基础研究的相关成果[29]，虽然多数抑制剂研究限于肌肉浸润性膀胱癌，UTUC以其复杂性、缺乏特异性以及更具有免疫“冷”性，暂时没有发表的单独治疗UTUC的免疫抑制剂治疗手段[30]，但相关研究进展依然值得期待。

随着腹腔镜下根治性肾输尿管切除术和膀胱袖口状切除术在治疗UTUC中越来越受欢迎，有研究表明，侵袭性较强、肿瘤体积较大的UTUC患者腹腔镜术后预后较差[31]。而机器人手术以其立体的视角和灵活的操作逐渐登上历史的舞台。有研究发现，机器人手术较腹腔镜手术能更好地暴露前哨淋巴结所在的位置，增加实行淋巴结清扫的比例，使得患者获得更好的预后[32]。此外，机器人手术操作系统因其具有生理学震颤过滤和运动缩放功能[33]，可增加腔镜器械的移动自由，降低手术中肿瘤种植转移的风险。

03         总结与讨论  

UTUC是近几年刚从BC中独立出来的尿路上皮癌，虽然UTUC和BC有许多相似的特征，但他们确实存在较大差异。因此对这两者进行危险分层和治疗时，其生物学性状、基因差异都值得考虑。目前，性别似乎与UTUC的生存预后无关，肿瘤位置的影响可能更多地反映准确分期和治疗疾病的技术能力。UTUC的手术治疗主要包括低级别肿瘤保肾手术与高级别肿瘤的根治性肾输尿管切除手术和膀胱袖口状切除术，机器人外科手术系统因其直观清晰的手术视觉效果和较高的灵敏度，逐渐被大家所接受[34]。此外，对二者基因组差异的认识为靶向治疗开辟了新的途径，新辅助化疗在治疗中发挥着越来越重要的作用，而未来术前精准分期的同时对患者进行精准的分子分型，利用多种治疗手段联合个性化治疗，将会成为治疗UTUC的主流。

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|作|者|介|绍|

 陆静怡  上海交通大学儿童医学中心硕士在读（导师金燕樑）。  

                   李克强 

郑州大学第一附属医院泌尿外科硕士在读（导师杨锦建）。

 谢国庆 

郑州大学第一附属医院泌尿外科硕士在读（导师杨锦建）。

编辑：王靖

审核：王欣

终审：郭涛

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