3.8妇女节丨在妇科及生殖医学上，干细胞及免疫细胞能做什么？

阳春三月

东风拂面

在春意盎然的三月

三八国际妇女节到来之际

祝福所有的女性身体健康

万事顺意

愿她们的世界里，充满爱与珍惜

今天是你们节日

祝所有默默奉献的女性节日快乐！

图源： 视觉中国

巾帼不让须眉，我国女性“半边天”作用日益彰显：女代表委员认真履职，积极建言献策；女运动员顽强拼搏，再创佳绩；女医务工作者、女民警、女社区工作者、女志愿者等坚守疫情防控一线，护佑生命健康；女航天员进入中国空间站，参与太空探索……据有关数据显示，截至2020年，全社会就业人员女性占比超过四成，科技领域女科技工作者占40％。女性在各行各业书写着不平凡的成就。在特殊而平凡的日子，关注她们的健康也是全世界值得关注的问题。

现代生活节奏飞快，再加上各种不良生活习惯，使生理健康每况愈下，导致一些女性遭受妇科疾病缠身，给正常的生活和工作带来了极大的不便，诸如生育期碰见的怀孕问题（卵巢早衰）、（围绝经期）更年期、子宫内膜疾病、宫腔粘连、输卵管炎、卵巢癌等妇科疾病不仅使女性生活在痛苦之中，也给整个家庭带来影响。迫切需要有效手段解决。

近年来，随着再生医学的发展，以干细胞移植/免疫细胞回输为主的细胞治疗已成为最具潜力的妇科疾病治疗手段。从此为困扰女性不同阶段的健康问题提供了新的解决手段。

什么是卵巢早衰，如何诊断卵巢早衰

卵巢早衰病因及现状：卵巢早衰（Premature ovarian failure）是指女性在40岁之前出现以卵巢功能过早衰竭为临床特征的一种内分泌疾病，目前认为卵巢早衰的发病与化疗药物损伤、自身免疫功能、遗传、代谢异常等有关。临床表现为闭经、不孕、潮热多汗、性欲下降、焦虑抑郁、失眠等低雌激素症状（类似更年期症状)。

女性卵巢有四个重要功能：

储存卵子并排卵，掌控生育功能；

分泌激素，管理生理周期；

调节内分泌，影响健康美丽；

保护心脑血管、骨骼健康。

该病的诊断标准是指: 40岁以前出现至少4个月以上闭经, 并有2次或以上血FSH>40U/L (两次检查间隔1个月以上) , 雌二醇<73.2pmol/L。这种疾病的发病率在育龄女性中超过1％。

卵巢早衰病因：卵巢早衰主要与窦卵泡和颗粒细胞活性低有关，这导致血清中雌激素水平低。激素替代疗法（HRT）仍然是主要的治疗方法，它在一定程度上改善了由低雌激素水平引起的骨质疏松症的症状，但是会增加患癌症的风险，如乳腺癌和子宫内膜癌等疾病。

不同年龄的卵巢特征

20岁：卵巢的重量约为6克，卵巢表面光滑，有弹性。这时的女性皮肤光滑、水嫩、有弹性，身材匀称，乳房饱满坚挺、腰肢纤细紧实，全身上下充满年轻的活力。

25岁：25岁是卵巢发育的旺盛时期，同时也是卵巢开始衰退的时期。这一阶段的女性，保养卵巢的重点在于，保障卵巢功能的正常。

30岁：30岁之后，卵巢功能衰退，表面凹凸不平，质地变硬，卵巢分泌水平下降，到40岁时，分泌水平只有20岁的1/4，内分泌严重失调。女性皮肤粗糙松弛、弹性降低，皱纹、色斑逐渐增多，乳房开始萎缩，易烦躁失眠，容易得各种妇科炎症，卵巢衰退甚至提前进入更年期。

45~50岁：卵巢组织细胞萎缩，重量减到只有3克。内分泌进一步降低，出现老年人的体貌和特征。这时脸上将出现大量皱纹、黄褐斑、老年斑；经常胸闷、心慌气短，月经紊乱甚至闭经；性欲减退；身材变矮，体态松垮臃肿；骨质疏松，腰酸背痛。

目前，大量研究表明间充质干细胞（MSCs）可以抑制颗粒细胞凋亡，改善卵巢储备功能，增加卵泡数和排卵，这些证据表明间充质干细胞治疗卵巢早衰具有潜在的临床应用价值。

干细胞治疗卵巢早衰的原理

1.干细胞能在卵巢中定位、扩增、自我更新并长期存活。

2.定植于受损伤部位并进行分化，如卵巢上皮细胞、卵泡细胞等，部分补偿或替代修复其功能。

3.可分泌多种细胞因子，保护生殖细胞免受凋亡及DNA损伤，促进生殖干细胞更新，恢复卵巢功能。

4.通过免疫调节作用，抑制机体免疫反应，促进受损组织的自身修复。

5.通过修复卵巢间质，防止卵巢纤维化，从而对受损卵巢起到保护作用。

6.直达损伤部位，分化成部分血管内皮细胞，提供营养支持。

7.改善卵巢促卵泡激素微环境，恢复损伤卵巢的功能，改善生殖健康。

8.防止卵泡闭锁，促进卵泡更新，增强生殖能力。

干细胞移植技术助力卵巢早衰女性圆“生育梦”

国外文献：2021年5月，发表在《Reproductive sciences》上的一篇综述认为，间充质干细胞（MSCs）移植是治疗卵巢早衰（POF）中最有效的方法。

国内文献：南京大学医学院附属鼓楼医院在脐带间充质干细胞复合胶原卵巢移植的方式治疗卵巢早衰所致的不孕症的研究结果表明：胶原/脐带间充质干细胞移植能够改善患者的卵泡活化和卵泡生长，并有助于卵巢功能的长期恢复，包括卵巢血流和雌二醇水平。而且，有2例患者在移植后成功受孕。

胶原/脐带间充质干细胞移植术后卵巢功能恢复

综上所述，通过干细胞修复重建受损的卵巢细胞，能促血管血管生长，构建卵巢微环境，刺激卵泡生长，促进排卵，以及雌孕激素的正常分泌，缓解各种因激素分泌不足导致的临床症状，以达到修复的目的，为卵巢早衰引起的绝经、不孕不育等女性患者带来福音。

围绝经期综合征：更年期

更年期它的专业名词叫做【围绝经期综合征】perimenopausal syndrome，顾名思义，就是在女性绝经前后性激素波动或者减少所致的系列症状。也就是说是性激素出现问题导致的更年期，而不是更年期导致的性激素问题。

女性激素也就是雌性激素，是女性主要的荷尔蒙，雌性激素主要由卵巢的卵泡细胞等分泌。更年期的罪魁祸首就是卵巢功能衰竭。调查显示，我国仅有1%的人会去医院治疗更年期。

干细胞逆转更年期临床研究

最近一项临床研究指出，通过移植患者的自体间充质干细胞，或能使因卵巢功能早衰而生育力下降的女性重新恢复生育能力，而且推迟患者进入更年期。相关研究结果在最近于美国芝加哥召开的第100届内分泌学会年度会议上公布。

干细胞疗法可能有助于逆转更年期的影响，恢复生育能力该研究通讯作者、伊利诺伊大学转化医学主任和妇科医学教授Ayman Al-Hendy博士表示：“两名已经完成治疗的参与者的血清雌激素水平在干细胞移植3个月后就开始增加，效应至少已经维持了一年。她们的更年期症状已经被完全消除，而在干细胞移植6个月后，她们的月经周期就恢复了。”

现在两名女性的雌激素水平已经显著增加，并开始行经，科研人员认为两名女性随着干细胞治疗的继续，可以再次怀孕。

“对接受过治疗的卵巢的超声成像显示，与对照的卵巢相比，其尺寸明显增大。就目前完成治疗的患者而言，没有发生任何副作用的迹象。” Al-Hendy说道。

干细胞治疗后，卵巢体积、各级卵泡数等都明显增加

女性更年期在整个生命过程中起着承前启后的作用，不管是否出现更年期综合征的表现，都应该积极进行干预，预防衰老性疾病的发生及器官功能退化，使自己长期保持美丽、健康。

子宫内膜疾病：宫腔黏连

随着辅助生殖技术的日趋成熟，越来越多的不孕不育患者可以接受规范治疗后成功受孕。但是，通过辅助生殖技术助孕的患者每一周期的临床分娩率仅为30%，且近年趋于稳定。

影响辅助生殖技术成功率的一个重要因素是不孕不育患者的子宫内膜状态。子宫内膜损伤及子宫内膜炎症均可造成宫腔状态异常，进而导致宫腔粘连（IＵA）及子宫内膜薄等病症。

IＵA是女性继发性不孕的主要病因之一。对于ＩＵA患者，目前目前主要的治疗方法为宫腔镜下粘连分解术（TCRA），一次TCRA手术通常可以让超过90％的轻中度患者恢复正常月经。但严重粘连患者效果不佳，复粘率高达62.5％，妊娠率仅约20％。

传统的治疗方法还有宫内节育器、子宫球囊支架、生物胶类、雌激素等，均存在临床局限性。治疗效果也不理想。

干细胞治疗给这类患者带来了希望。干细胞是一种具有自我更新和多向分化潜能的细胞。成体干细胞可以从骨髓、脐带、脂肪、胎盘等多种组织中提取，目前已在临床上成功应用于治疗血液系统疾病和自身免疫性疾病，以及皮肤、卵巢和软骨等组织的修复。

近年许多临床研究表明，自体干细胞治疗可使部分子宫内膜因素致不孕不育患者宫腔粘连情况缓解，子宫内膜增厚，自然受孕成功。

早在2011年，发表在《J Hum Reprod Sci.》上的一则案例就利用自体骨髓干细胞实现了子宫内膜再生，宫腔粘连患者接受干细胞治疗后成功受孕。刮宫术后在超声的引导下将分离出的干细胞移植至子宫内膜腔中，同时给予患者周期性激素治疗。内膜检测结果发现:接受干细胞治疗后，患者的子宫内膜厚度增长了8毫米，并且形成了良好的血管。后又通过试管婴儿技术，成功怀孕。

国内也有多项关于干细胞治疗宫腔粘连的研究成果。2013年，南京鼓楼医院开始了“干细胞+可降解生物支架材料”修复子宫内膜治疗不孕的临床试验。

2014年7月，首例治疗成功的患者在南京鼓楼医院成功产女，随后第二例、第三例子宫内膜再生临床研究中的婴儿相继于10月30日及11月2日出生，到2018年上半年，该项目已有共计29位健康的“再生宝宝”出生，此外尚有15位受试者在妊娠中。

中国人民解放军海军总医院的研究团队也在《American Journal of Obstetrics and Gynecology》杂志上报道了1则自体间充质干细胞移植治疗宫腔粘连的案例。这名患者在接受宫腔镜下宫腔粘连分离术联合周期性激素替代疗法失败后，尝试了干细胞移植治疗，超声评估发现，患者接受干细胞移植后子宫内膜部分恢复。

干细胞移植成为改善输卵管炎患者的新选择

输卵管不仅是供配子和早期胚胎通过的通道，同时也在许多生殖功能方面起到了关键作用，如精子的运输与获能、受精、胚胎的营养和运输等。输卵管粘连和瘢痕造成输卵管阻塞也成为不孕的主要原因。

盆腔炎性疾病、子宫内膜异位症、阑尾炎、输卵 管手术、输卵管妊娠等都可能导致输卵管的炎症和损害，从而导致不孕。

干细胞具有免疫抑制调节，可以调节T细胞的功能，通过与T细胞直接接触、传递免疫抑制信号及产生可溶性因子等发挥抑制T细胞增殖和活化的作用，从而控制炎症反应；另一方面，干细胞能防止输卵管复通后再粘连，恢复输卵管结构和功能，恢复生育功能。

Almasry等建立输卵管化学损伤的大鼠模型，随后注射间充质干细胞悬液，发现间充质干细胞可以修复受损输卵管的结构，首次评价了间充质干细胞对输卵管瘢痕的治疗效果。推测间充质干细胞可能的修复机制为激活输卵管纤毛远端的干细胞，调节VEGF和增殖细胞核抗原(PCNA)的表达，进而影响组织的凋亡。

卵巢癌：免疫细胞疗法成为患者对抗卵巢癌新“武器"

喜讯！我国首个CAR-NK细胞药物获IND批准，治疗晚期卵巢癌！

2021年11月11日，中国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过国健呈诺“靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请，治疗晚期上皮性卵巢癌。本产品是国家药审中心正式审批通过的国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品，标志着免疫细胞药物治疗实体瘤研究迈入新的里程碑。

图源： 国家药品监督管理局官网截图

在我国，卵巢癌虽为妇科的第二大肿瘤，但死亡率却位居第一。目前我国约有卵巢癌患者5.3万，其中大约70%的卵巢癌为上皮性肿瘤，即上皮细胞癌人数大约为3.7万。卵巢癌的早期诊断困难，约70％患者发现时已为晚期。

我国首个CAR-NK产品获IND批准，治疗卵巢癌！

NK细胞是人体内最有价值的先天性免疫细胞，作为免疫系统的核心，它可以抑制细菌和病毒入侵，清除癌变、病变、衰老细胞，已被医学界公认为“人体的第一道屏障”、血液的清道夫。NK细胞通过抑制受体和激活受体之间的相互作用，选择性地识别和破坏肿瘤或被病毒感染的细胞，而不需要事先致敏。

面对日益增多的患者需求，我国科研团队自主研发了针对卵巢癌的抗MSLN CAR-NK细胞注射剂，这是国内首例获批IND的CAR-NK产品。该产品使用NK细胞内源性基因CD244作为CAR结构骨架，有助于提升CAR-NK细胞的杀伤性，并防止CAR-NK细胞过度活化、延长半衰期，这种创新型的结构可实现更优的肿瘤细胞杀伤效果。

写在最后：细胞科技将加快速度为女性护航

作为社会半边天，女性的地位日益受到重视和肯定。近两年来，女性尽显高光时刻：从抗击疫情到脱贫攻坚，从贡献经济发展到营造千万小家和谐安康，处处展现女性的半边天力量。女性的健康问题也越来越受到广泛关注，健康是女性自信美丽、享受生活的前提，关注女性的健康，也不止在妇女节这一天。

干细胞移植技术在生育期碰见的怀孕问题（卵巢早衰）、（围绝经期）更年期、子宫内膜疾病、宫腔粘连、输卵管炎妇科疾病中已经取得了叹为观止的效果。

免疫细胞在治疗卵巢癌也获得了IND药物批准，相信在不久的将来细胞治疗技术一定会带给人类更多的惊喜。