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伯晓晨/白卉/史训龙合作揭示宿主靶向治疗的系统优化策略与抗病毒重定位药物

2022

03/20

生物世界

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基因组学研究积累的丰富的宿主蛋白数据已经为抗病毒药靶辨识提供了大量候选基因，目前迫切需要对病毒靶向的宿主蛋白（VTHP）和药物靶标进行总体评价和系统性优化。

宿主靶向策略可降低病毒耐药性的产生，药物重定位可缩短药物研发周期、降低成本、减小安全性带来的风险。因此，宿主靶向抗病毒药物重定位策略可为病毒感染性疾病的防控和治疗提供一个新的有效的途径。基因组学研究积累的丰富的宿主蛋白数据已经为抗病毒药靶辨识提供了大量候选基因，目前迫切需要对病毒靶向的宿主蛋白（VTHP）和药物靶标进行总体评价和系统性优化。

近日，军事医学研究院伯晓晨团队联合复旦大学史训龙、百图生科（北京）智能技术有限公司白卉等研究团队，在 Briefings in Bioinformatics 期刊发表了题为：Systematic optimization of host-directed therapeutic targets and preclinical validation of repositioned antiviral drugs 的研究论文。

该研究基于病毒靶向的宿主蛋白（virus-targeted host protein, VTHP）通路富集分析对病毒感染模式进行了分类，揭示了非必须膜和/或hub蛋白是最为理想的潜在抗病毒重定位药靶。进而基于药物-病毒网络（drug–virus network, DVN）梳理了已知药物重定位于宿主靶向抗病毒应用的可能性，并通过细胞和动物实验对3种预测药物进行了临床前评价验证。

本研究在充分整合已知的6140个VTHP的基础上，从通路富集的新角度对35种病毒感染模式进行了分类：

1）癌症通路无关病毒（cancer pathway unrelated viruses, CPUV）10种；

2）蛋白质代谢相关病毒（protein metabolism-related viruses, PMRV）3种；

3）细胞周期和凋亡相关病毒（cell cycle and apoptosis-related viruses, CARV）10种；

4）其他致癌通路相关病毒（other carcinogenic pathway-related viruses, OCPRV）12种（图1）。

图1. 病毒靶向的宿主蛋白（virus-targeted host protein, VTHP）的统计和富集分析

随后，我们发现最有潜力的抗病毒重定位候选药靶的筛选准则为：可药、非EGEP、膜和/或hub蛋白，并提出了543个理想的候选靶标。在此基础上，我们基于共用靶标构建了DVN，发现重定位于抗病毒应用的已知药物中神经系统药物最多，其次是消化道和代谢类药物。我们通过DVN进一步预测出可能重定位于治疗35种病毒感染的703个已批准药物，并分析了它们的广谱抗病毒潜力（图2）。

图2. 药物-病毒网络（Drug-virus network, DVN）和35种病毒VTHP、潜在重定位药物的情况

我们通过细胞和动物实验证实了博舒替尼抗人类疱疹病毒1（human herpesvirus 1, HHV-1）、马拉韦罗抗乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）和右美沙芬抗甲流病毒（influenza A virus, IAV）的活性，评估了它们与目前临床上正在使用的病毒靶向药物联合作用的效果。

对于HHV-1，在无毒浓度范围内，博舒替尼显著抑制CPE，治疗系数最高。但它与临床使用的阿昔洛韦联合用药，在较大的浓度范围内都表现出药物拮抗（图3）。

图3. 潜在重定位抗人类疱疹病毒1（human herpesvirus 1, HHV-1）药物的预测和验证

对于预测的抗HBV重定位药物，在无毒浓度范围内马拉韦罗对HBsAg分泌的抑制作用最强，治疗系数最高。马拉韦罗与临床使用的拉米夫定联合用药，仅在有限的特定浓度范围内表现出药物协同（图4）。

图4. 潜在重定位抗乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）药物的预测和验证

对于IAV，在细胞实验中，无毒浓度范围内右美沙芬的IC50为22.2 μg/ml，它与临床使用的奥司他韦联合用药，在短期高剂量和长期低剂量感染模式中都表现出药物协同。在动物实验中，我们发现右美沙芬+奥司他韦可有效减轻病毒感染造成的肺损伤，改善病理变化，延长小鼠存活时间。无论单独用药还是联合用药，低剂量浓度（15 mg/kg/d）的右美沙芬效果更好（图5）。

图5. 潜在重定位抗甲流病毒（influenza A virus, IAV）药物的预测和验证

该研究为可药VTHP提供了一个全面评价和系统优化的方案，为宿主靶向抗病毒重定位药物发现提供了新的强有力的手段和策略，提出了候选化合物。这将促进它们更快地实现转化，应用于抗病毒临床治疗中。

作者简介

伯晓晨研究员/何松副研究员课题组一直致力于利用生物医学大数据与机器学习、深度学习的多种计算模型研究癌症等复杂疾病的致病机理和药物治疗方案，在 Nature、Nature Microbiology、Molecular Cell、Nucleic Acids Research和Briefings in Bioinformatics 等杂志发表多篇论文。

白卉副研究员致力于抗肿瘤及抗病毒药物靶点发现和联合用药的预测评效工作。参与多项重大新药创制项目，承担国家自然科学基金项目，在 Biomaterials、Nucleic Acid Research 和 Briefings in Bioinformatics 等杂志发表多篇论文。目前就职于百图生科（北京）智能技术有限公司。

史训龙副教授团队致力于抗病毒药物的筛选和药效机制探索工作（www.cavde.net）。承担多项重大新药创制项目和国家重点基金项目，在 Antiviral research、Frontier in Immunology 和 Briefings in Bioinformatics 等杂志发表多篇论文。

论文链接 ：

https://doi.org/10.1093/bib/bbac047