金克敏：肝细胞癌转化治疗与实践

导 语

随着免疫治疗、靶向治疗和介入治疗等治疗方式的快速兴起和发展，肝细胞癌病灶有了快速缩小的可能，从而让患者获得手术切除的机会。

在近日举行的“肝癌在线·百思论坛”上，北京大学肿瘤医院  金克敏副主任医师进行《肝细胞癌的转化治疗与实践》  学术分享，肝胆相照小编特将精华内容整理成文，以飨读者。

一、肝癌转化成功后手术切除的意义

我国肝细胞癌（HCC）发病率高，HCC患者中BCLC分期B期和C期患者比例高。这些HCC分期较晚的患者难以进行手术，或手术后易复发。

一项中国的回顾性分析显示，在BCLC B/C期患者中，不论肿瘤大小、肿瘤数目、是否存在肉眼血管侵犯及门静脉高压，较TACE相比，手术切除均与更长的生存期相关。从这项回顾性分析来看，只要患者有手术机会，手术治疗就有可能给患者带来生存获益 [1] 。

另一个数据显示，晚期肝癌经降期治疗后肿瘤有不同程度的缩小，二期行手术切除或肝移植，术后5年生存率为25%~57%，与可切除患者直接行根治性切除术后5年生存率30%~60%相当。而对于不可手术患者，5年生存率仅为6%~8%。未经手术治疗的患者预后差，中位生存期仅为8~9个月 [2-5] 。

由以上数据可以看到肝癌的转化治疗能给患者带来手术切除或肝移植的机会，进而带来长期生存的可能。

二、肝癌转化治疗的方法

（一）使残余肝（FLR）体积增大：门静脉栓塞（PVE）、门静脉结扎（PVL）、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除法（ALPPS）

PVE/PVL后至下次手术前等待时间长，残肝体积增大效果一般，转化成功后手术并发症发生率较高，死亡率高 [6] 。

ALPPS可以短时间内让残肝的体积快速增大，但高并发症及死亡率限制了其应用，且缺乏患者远期生存的数据 [7] 。

（二）使肿瘤缩小的办法：免疫、靶向、TACE/HAIC、放疗

1.TACE/HAIC、放疗

文献报道TACE的转化率较低，转化至可以做手术的概率仅为8~18% [8] 。且TACE治疗并发症概率较高，与手术相当 [9] 。

传统HAIC使用的药物为CDDP+5-Fu，灌注治疗效果一般，ORR仅为20%左右 [10] 。

而现代HAIC以FOLFOX方案为主，其ORR可以达到54.1%。相比于TACE，其ORR大幅升高，副反应降低 [11] 。

2020年ESMO报道了一项3期研究：现代HAIC以FOLFOX方案与TACE进行对比。

研究结果表明，RECIST标准下，HAIC组ORR为45.9%，TACE组ORR为17.9%。HAIC组的肿瘤退缩效果更好，并发症少。

2021年ASCO报道的FOHAIC-1研究：HAIC（FOLFOX）对比索拉非尼。

RECIST标准下，针对所有病灶，HAIC组ORR 31.5%，索拉非尼组ORR 1.5%；针对肝内病灶HAIC组ORR 33.1%，索拉非尼组ORR 1.5%。HAIC组降期率为12.3%，降期患者大部分都接受了根治性局部治疗；索拉非尼组只有0.8%的患者降期成功。HAIC组接受转化治疗患者OS显著更长。

另一项对照分析研究纳入2005-2014年的98例伴随PVTT的晚期肝癌患者，接受放疗联合HAIC术前降期治疗，比另18例直接手术的患者，有更好的预后 [12] 。

2.免疫、靶向

REFLECT研究显示，仑伐替尼在中国人群中OS、PFS、TTP、ORR均显著优于索拉非尼。

另一项研究纳入肿瘤负荷超出up-to-seven标准、不可切除、未经TACE治疗、无血管侵犯和肝外转移、Child-Pugh A级患者。倾向性匹配后30例接受仑伐替尼治疗，60例接受TACE治疗。结果显示，仑伐替尼一线治疗巨大或多结节中期HCC，ORR明显优于TACE [13] 。

ZGDH3研究是多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的开放标签、随机对照、多中心II/III期临床研究试验。结果显示多纳非尼较索拉非尼显著延长总生存期（FAS），多纳非尼ORR（4.6%）和DCR都优于索拉非尼组。但是多纳非尼的ORR仍然较低，用于转换治疗并不可行。

三、肝癌转化治疗的考量因素

肝癌转化治疗考量因素：ORR

仑伐替尼有高ORR获益，以仑伐替尼为基础的联合治疗带来更高ORR。 

2020ESMO Asia一项研究：仑伐替尼+PD-1抗体作为伴大血管癌栓肝癌的转化治疗。

最终结果显示ORR达到45.5%，疾病控制率81.8%，转化成功率为42.4%，30.3%患者最终接受手术。

2020 ASCO的一项临床研究，纳入了60例不可切除或晚期HCC患者接受TKI和PD-1抗体联合治疗，旨在评估联合治疗用于不可切除晚期HCC患者的疗效。研究结果ORR 55.6%，18.3%患者转化为可切除。

2020 ESMO Asia另一项回顾性研究分析，纳入了60例不可切除或晚期HCC患者接受仑伐替尼(8mg/d)和抗PD-1抗体联合治疗，旨在评估联合治疗用于不可切除晚期HCC患者的疗效。最新数据显示，所有60例患者中仑伐替尼联合抗PD-1抗体ORR达到33.3%，中位PFS为7.0个月，中位OS未到达。

一项回顾性研究，纳入24例晚期HCC患者，接受仑伐替尼+改良FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗(HAIC)，旨在探究晚期HCC患者接受仑伐替尼+改良FOLFOX方案的HAIC治疗的疗效和安全性。结果显示，按RECIST标准，仑伐替尼+HAIC治疗晚期HCC的ORR高达58.3% [14] 。

2021年ASCO LTHAIC研究：使用仑伐替尼+PD-1单抗+HAIC治疗晚期HCC。

结果显示仑伐替尼+HAIC+PD-1三种治疗联合使用，有效率超过60%。但Ⅲ级以上的不良反应达到70%，因此该方案只有在肝功能较好的患者中才可以考虑使用。

肝癌转化治疗的考量因素：ETS

仑伐替尼快速起效，治疗后2周即可比较准确的进行疗效评估。

肝癌转化治疗的考量因素：DpR

2020ASCO-GI仑伐替尼+纳武利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌患者的1b期研究(study 117研究)，结果显示治疗2-4个月后肿瘤的退缩基本就达到了谷底。

仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌患者的1b期研究（keynote 524研究），结果显示6-18周肿瘤的退缩到达谷底。

2020 ASCO的一项临床研究，纳入了60例不可切除或晚期HCC患者接受TKI和PD-1抗体联合治疗，旨在评估联合治疗用于不可切除晚期HCC患者的疗效，试验结果ORR 55.6%，18.3%患者转化为可切除（截至当前已有15例即25%转化成功），开始联合治疗和切除之间的中位间隔为99天。

肝癌转化治疗的考量因素：肝功能保护

一项概念验证研究，纳入642例接受仑伐替尼或TACE初始治疗的患者。经排除后，176例接受仑伐替尼或cTACE作为初始治疗且符合入选标准（不可切除、超出up-to-seven标准、既往未接受过TACE/系统性治疗、无血管侵犯、无肝外扩散、肝功能Child–Pugh A级）。经过倾向评分匹配后，研究比较了30名接受仑伐替尼治疗和60名接受cTACE治疗的患者的结果，最终发现多次TACE后肝功能评分下降，而仑伐替尼对于肝功能影响较小 [15] 。

另外，需要强调的是我国原发性肝细胞癌患者往往合并有慢性乙型肝炎，因此这些乙肝相关的肝癌患者应该全程接受抗病毒治疗，避免病毒复制活跃造成的肝功恶化 [16] 。

肝癌转化治疗的考量因素：安全性 

仑伐替尼安全性良好，不良反应可管理。

但是，我们也看到LTHAIC研究显示免疫+仑伐替尼+HAIC三药联合总体副反应大，作为转化治疗需谨慎选择患者。 

肝癌转化治疗的考量因素：经济因素

仑伐替尼已于2020年10月28日纳入医保，对比其它一线治疗方案，可明显减轻患者的经济压力，惠及更多患者。

三、转化治疗病例分享

病史：男，62岁。患者2019-7-14当地医院B超检查发现肝占位，无发热、腹痛、消瘦、黄疸等症状；后于2019-9-14在当地医院行腹部增强CT检查发现肝占位，考虑肝癌可能。进一步就诊我院，腹部增强CT提示：肝S4/8交界处见稍低密度肿块，约117x95mm，考虑HCC可能大。乙肝二四五阳性，病毒阴性。AFP 407.8(ng/ml)；余部位未见转移征象。MRI显示肿瘤大，不能看到第二肝门，肿瘤与第一肝门关系密切，难以初始手术治疗。

治疗：于2019-9-27开始行C1D1访视，给予信迪利单抗200mg，静滴，Q3W；口服仑伐替尼8mg QD，治疗过程耐受性良好，无SAE。

3周期后复查 ：腹部CT增强(2019-11-27)：肝占位较前缩小，原约117x95mm，现约72x54mm。

瘤标：AFP 6.27ng/ml。

评效：PR。

2019-11-29、2019-12-20、2020-1-10行第4至第6周期治疗。 患者拟应于2020-1-31前评效，因新冠病毒肺炎疫情，无法继续治疗及按期评效，遂口服单药仑伐替尼8mg治疗，至2020-4-16日。

6周期后复查：腹部CT增强(2020-4-16)：肝占位较前缩小，原约72x54mm，现约52x42mm。

瘤标：AFP 1.28ng/ml。

评效：维持PR。

2020-4-21、2020-5-12、2020-6-2行第7至第9周期治疗。 给予信迪利单抗 200mg，静滴，Q3W；口服仑伐替尼8mg QD，治疗过程耐受性良好，无SAE。

9周期后复查：腹部CT增强(2020-6-24)：肝占位略缩小，原约52x46mm，现约54x36mm。

瘤标：AFP 1.09ng/ml。

评效：维持PR。

2020.07.20行肝中叶切除术。

术后病理：瘤床充分取材，仅见少许肝细胞性肝癌，大部分癌细胞变性坏死，可见纤维化、淋巴细胞浸润，泡沫细胞聚集，符合治疗后改变，反应率95%；癌未侵及肝被膜；未见脉管癌栓及神经侵犯；肝切缘未见癌；(胆囊) 及其断端未见癌；肿瘤病理分期：ypT1。

术后该患者因经济原因未再进行任何治疗，无瘤生存至今。

四、总结

不可切除肝癌经转化治疗成功切除后可获得长期生存;

以仑伐替尼为代表的靶向+免疫±局部治疗可以带来更高的ORR，更好的ETS及DpR，对肝功能影响小，安全、经济，是转化治疗的首选；

抗病毒治疗应贯穿肝癌患者治疗始终。

参考文献：（可上下滑动查看）

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[3]王文涛, 张鹏, 严律南. 分子靶向治疗在肝癌降期治疗中的运用[J]. 外科理论与实践, 2012(5):423-426.

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[5]O'Suilleabhain CB, Poon RT, Yong JL, OoiGC, Tso WK, Fan ST. Br J Surg. 2003;90(3):325–331.

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[13]Kudo M, et al. Cancers (Basel). 2019Jul 31;11(8). pii: E1084. doi: 10.3390/cancers11081084.

[14]Qicong Mai， et al. ASCO 2020.e16603.

[15]Kudo M et al. Cancers (Basel). 2019 Jul31;11(8). pii: E1084.

[16]  中国临床肿瘤学会（CSCO）. 原发性肝癌诊疗指南2020.