寄生虫和肾脏

???? 已知超过300种寄生虫与人类疾病相关，其中约20种可能导致肾脏疾病。然而大多数可能仅引起亚临床或轻度/自限性肾脏病????

???? 其中4种具有重要的临床或流行病学意义，包括疟疾、利什曼病、血吸虫病和丝虫病

???? 人类花费了5000多年的时间积累知识，将这些杂乱无章的疾病联系起来，了解其如何导致肾损伤????

????图示人类对寄生虫知识的演变的记录。分为4个阶段：(1) 古代和中世纪文献中对各自疾病的识别和临床描述，(2) 致病寄生虫及其生命周期，(3) 识别与单寄生虫感染相关的肾脏疾病，(4) 识别与其他寄生虫、细菌或病毒的共感染

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疟疾

1

历史

???? 疟疾是最古老的疾病之一

???? 古寄生虫学家在公元前3200年的一些最古老的埃及木乃伊遗骸中发现了疟疾抗原

???? 公元前2700年，中国的《内经》中描述了相应的症状

???? 公元前1500年，印度吠陀文献宣称疟疾是“疾病之王”

???? 公元前400年代，希波克拉底的《流行病》提供了对周期性发热的详细描述

???? Alphonse Laveran推断疟疾是由寄生虫引起的，于1880年获得诺贝尔奖????

????图示Alphonse Laveran绘制的关于疟疾的图画

???? 2015年，中国化学家屠呦呦因发现青蒿素化合物是治疗疟疾最有效方法而获得诺贝尔奖

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流行病学

???? 疟疾是热带地区的地方病

???? 由疟原虫属的原生动物引起的。折磨人类的主要物种是恶性疟原虫(最常见和最危险的)、间日疟原虫、卵形疟原虫和疟疾疟原虫????

???? 高达95%的疟疾病例发生在非洲，其余发生在南亚和东南亚以及拉丁美洲????

???? 获得性疟疾的发病率为200-3亿例，每年导致25万人死亡

???? 蚊虫叮咬时会传播疟原虫????。其他罕见的传播方式包括污染的针头、器官移植、输血、医院传播和先天性

???? 肾脏受累最有可能发生在恶性疟原虫和疟疾疟原虫感染中

3

临床表现

???? 任何疟原虫都可以引起单纯性疟疾。患者有发热、贫血和脾肿大。典型的疟疾周期性发热现在已经很少见了

???? 严重的表现是由恶性疟原虫引起的，包括脑病、癫痫发作、呼吸衰竭、休克、溶血性贫血、凝血障碍、肝功能衰竭和急性肾损伤(成人30-40%和儿童50%的AKI)

???? 慢性疟疾由间日疟原虫和卵形疟原虫引起，通过其在肝脏中打盹数月至数年的催眠卵复发，或由恶性疟原虫由于治疗抵抗而复发。表现可能是发烧、贫血、肝脾肿大和由慢性抗原刺激引起的免疫复合物肾炎

???? 肾脏累及表现????

    ✔ 发病机制复杂，包括机械因素、免疫介导、细胞因子释放、急性期反应物和溶血性急性肾小管损伤????

    ✔ 组织病理学

        ① AKI表现为急性肾小管坏死，常伴有含铁血黄素沉积、单核细胞间质浸润和间质水肿。一些报告示急性间质性肾炎，肾小球肾炎伴有系膜细胞增多，系膜和内皮下部位的IgG/IgM/C3沉积以及伴有溶血性尿毒症综合征的塌陷型FSGS

        ② 慢性疟原虫感染或“quartan热”会引起quartan肾病。表现因宿主的免疫遗传因素而异，从轻度和短暂的蛋白尿到肾病综合征，甚至在消除寄生虫后仍会进展为肾功能衰竭。quartan肾病的组织病理学是MPGN，偶尔有新月体。免疫荧光可显示沿毛细血管环存在不同程度的IgG、IgM、C3和疟原虫抗原。电子显微镜显示内皮下沉积和基底膜的特征性增厚和分裂。病变可能进展为肾小球硬化????

????图示quartan肾病病理表现。(左)毛细血管系膜增生性病变伴局灶性基底膜增厚(H&E染色)。(右)银染色显示基底膜增厚，膜内有免疫沉积物沉积造成的“空隙”

4

诊断和治疗

???? 诊断

    ✔ 在流行区的任何发热居民或访客中都应高度鉴别

    ✔ 诊断的金标准是吉姆萨染色的血涂片。厚涂片对检测寄生虫很敏感，而薄涂片用于识别寄生虫种类和测量寄生虫密度

    ✔快速诊断测试在资源匮乏的环境中必不可少。目前可用的测试包括检测疟原虫抗原，如疟原虫LDH或醛缩酶

???? 治疗

    ✔ 重症疟疾在发病数小时内可能会致命，因此尽早开始治疗至关重要

    ✔ 重症疟疾的一线治疗是以青蒿素为基础的联合治疗。青蒿素不需要调整透析剂量

    ✔ 在没有青蒿素的情况下，静脉注射奎宁仍然是一种选择

02

利什曼病

1

历史

???? 利什曼原虫在古代世界中就已存在

???? 4000年前，分子古病理学研究确定埃及和努比亚木乃伊遗骸中存在利什曼原虫动体的线粒体DNA

???? 20世纪初，在印度工作的苏格兰病理学家威廉·布格·利什曼和爱尔兰医生查尔斯·多诺万在几周内相继在士兵的尸检中发现了这种寄生虫，因此得名利什曼原虫 

2

流行病学

???? 是由利什曼原虫属的细胞内原生动物引起的人畜共患病

???? 通过雌性白蛉的叮咬传播的????

???? 根据受感染巨噬细胞的位置，有几种临床表现：皮肤、皮肤黏膜和内脏????

???? 我们主要关注内脏累及的利什曼病(VL)，影响肝脏、脾脏、骨髓和肾脏

???? 每年有1到200万例利什曼病病例。在热带和亚热带地区很普遍，然而超过90%的病例来自13个国家????

???? 大多数利什曼病病例是无症状的，但VL在不治疗的情况下是致命的

???? 有症状和严重疾病的危险因素包括营养不良、宿主免疫遗传因素、HIV合并感染和年龄<5岁(尤其是婴儿乳杆菌)

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临床表现

???? 内脏累及的利什曼病以早期症状(不适、疲劳、发烧、体重减轻)开始，发展为血液学表现(全血细胞减少、高丙种球蛋白血症)，以及单核吞噬细胞系统激活(肝脾肿大)。晚期症状是肝功能障碍和恶病质

???? 肾脏表现很常见，包括肾小管或肾小球效应以及药物肾毒性????

    ✔ 病理表现：最常见的病变是间质性肾炎和增殖性肾小球肾炎。极少数情况下，肾小球病变表现为节段坏死性肾小球肾炎或继发性AA淀粉样变性

4

诊断和治疗

???? 诊断：可以通过多种方式进行

    ① 血液涂片或组织学标本上观察无鞭毛体

    ② 检测血液或组织中的寄生虫DNA

    ③ 体外培养

   ④ 血清学检测、ELISA和IFA在临床高度怀疑VL且没有专门实验室的流行地区非常有用

????图示骨髓标本的光学显微镜检查。含有带核(红色箭头)和Kinetoplast (黑色箭头)的无鞭毛体的巨噬细胞。Kinetoplast是利什曼病诊断的特征

???? 治疗

    ✔ 未经治疗的严重VL的死亡率为95%

    ✔ 最有效的药物是脂质体两性霉素B

    ✔ 联合疗法是优选的

    ✔ 根据地理的耐药模式，治疗包括两性霉素B、锑化合物、巴龙霉素和口服米替福新

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血吸虫病

1

历史

???? 已知最早的人类血吸虫病病例是在6000年前幼发拉底河谷一个定居点的人类骨盆沉积物中发现的完整的血吸虫卵

???? 一项古病理学研究在65%的受试木乃伊中检测到血吸虫抗原

2

流行病学

???? 全球范围内超过2亿人患有血吸虫病，其中撒哈拉以南非洲地区的患病率最高????

???? 大约有1.2亿人出现症状，2000万人患有严重疾病，每年有10万人死亡

???? 流行地区主要是农村，有蜗牛茁壮成长的淡水体。儿童在被尾蚴污染的湖泊和溪流中洗澡或玩耍时可能被感染????

3

临川表现

???? 血吸虫病的临床综合征是对虫卵和血吸虫抗原的肉芽肿免疫反应所致

???? 严重程度可以从无症状到严重不等，具体取决于寄生虫的强度、免疫反应和卵的位置

???? 感染可分为初期和后期

    ✔ 初期：初始阶段对应于尾蚴进入皮肤引起过敏反应或皮炎。尾蚴穿透皮肤，进入静脉，最后在肺中发育成血吸虫，导致咳嗽、发烧和嗜酸性粒细胞增多。感染后数周出现急性血吸虫病综合征或Katayama热。表现为全身乏力、胃肠道症状、发热、荨麻疹或血管性水肿以及嗜酸性粒细胞增多

    ✔ 晚期：慢性形式(>6 个月)，其特征是受累器官的纤维化，表现为门静脉高压、肺动脉高压、腹水、食管静脉曲张破裂。特点是肉芽肿性炎症、高水平的促炎细胞因子和嗜酸性粒细胞增多

???? 泌尿生殖系统????

    ✔ 膀胱

        ▪ 初期：在感染的早期阶段，血吸虫卵从尿液中排出，导致血尿。通常在排尿结束时会看到血液，被称为“终末血尿”。在严重的情况下，可能会在整个过程中看到血液

        ▪ 晚期：膀胱炎症发生在原发感染后3至4个月，出现血尿和排尿困难。在膀胱镜检查中，可以看到肥大结节、息肉和沉积的卵。如果在纤维化和钙化之前进行治疗，病变是可逆的

        ▪ 长期感染可导致膀胱壁纤维化或钙化、鳞状细胞膀胱癌、尿路梗阻导致急慢性肾脏疾病，不孕不育和增加艾滋病毒传播的风险。超声显示膀胱壁不规则、肾积水、息肉和肿瘤。CT尿路造影或静脉肾盂造影显示输尿管狭窄

左图示血吸虫病的膀胱组织标本血吸虫，在血吸虫卵的周围包围了大量嗜酸性粒细胞浸润和其他炎症细胞。右图示血吸虫病的膀胱钙化

    ✔ 血吸虫肾病

        ▪ 血吸虫肾小球病是肠道和肝脾血吸虫病的一个表现

        ▪ 也可引起肉芽肿性肾小管间质性肾炎

        ▪ 在肝-肠型中，肾小球病的发生率5%，在肝-脾型中由于抗原清除受损而增加至15%

        ▪  20%的患者出现蛋白尿

        ▪ 发病机制(????图)：由寄生虫释放到循环中的抗原引发，以下因素促进其进展到晚期和肾小球硬化

            ① 肝纤维化：损害抗原从门静脉循环中的清除，并通过肝内和肝外门体分流到达体循环

            ② 循环IgA增加：血吸虫病患者的黏膜IgA产生增加。由于肝纤维化，这些IgA的清除受损，最终到达全身循环并沉积在肾脏中

            ③ 自身免疫：实验动物和感染患者可产生抗DNA或抗磷脂抗体、类风湿因子

            ④ 合并感染：与沙门氏菌、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV合并感染会改变肾小球的结构功能

            ⑤ 遗传因素：影响感染的易感性、肝纤维化的进展、肾小球肾炎的类型和进展

????图示血吸虫病免疫反应的经典阶段，适用于大多数寄生虫感染，但在细节上有一些差异。寄生虫病的急性期主要与TH1反应有关，而晚期和慢性并发症发生在TH2期

????表示非洲肾脏病学会(AFRAN)的血吸虫性肾小球病(SGN)分类

4

诊断和治疗

???? 诊断

    ✔ 对于有血吸虫感染史或来自流行地区的患者，尤其是有慢性肝病证据的患者，应在临床上怀疑血吸虫肾小球病

    ✔ 明确诊断需要在肾活检中鉴定血吸虫抗原，目前只能在专门的实验室中进行

    ✔ 尿液和/或粪便显微镜检查很少有用，因为血吸虫性肾小球病是蠕虫停止产卵后发生的晚期并发症

    ✔ 粘膜下直肠或膀胱活检显示陈旧的钙化卵

    ✔ 血清学检测针对循环抗体或寄生虫抗原

    ✔ 在确诊的疾病中，蛋白尿<1g/天的轻度病例，无需肾活检，可先监测在抗寄生虫治疗后症状是否缓解

    ✔ 疑似血吸虫性肾小球病的严重病例，应进行肾活检以排除其他肾小球疾病

???? 治疗

    ✔ 使用吡喹酮或奥沙尼喹治疗潜在的寄生虫感染

    ✔ 吡喹酮安全，副作用轻微

    ✔ 奥沙尼喹可能引起恶心、头晕和荨麻疹反应

    ✔ 除了危及生命的VI级肾小球，一般不需要免疫抑制治疗

04

丝虫病

1

历史

???? 4000年前的埃及法老门图霍特普二世雕像腿部水肿被认为是丝虫病的最早证据

???? Ebers Papyrus提供了这种疾病的最早书面记录

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流行病学

???? 丝虫病是由栖息在最终宿主(人)的淋巴管和皮下组织中的线虫引起的。蚊媒传播感染????

???? 三分之二的淋巴丝虫病患者在亚洲。从2000年到2018年，病例总数从2亿减少到5000万????

???? 据世界卫生组织称，目前有3600万人因慢性淋巴丝虫病而毁容和严重丧失行动能力

???? 感染风险随着在流行区停留的时间成比例地增加

3

临床表现

???? 三分之二的感染者无症状，部分会出现淋巴引流异常、淋巴管扩张、阴囊淋巴管扩张、镜下血尿/蛋白尿等亚临床表现

???? 急性表现多种多样，从急性腺淋巴管炎到丝虫热到热带肺嗜酸性粒细胞增多症;慢性表现包括淋巴水肿、鞘膜积液和肾脏疾病

???? 发病机制受蚊虫叮咬程度、淋巴管中丝虫抗原量、宿主免疫反应和继发感染的影响。在感染早期，成虫会引起亚临床淋巴管阻塞 而无炎症反应

???? 肾脏累及????

    ✔ 乳糜尿是一种罕见但严重的并发症，由淋巴阻塞引起的，当肠淋巴漏入肾集合系统时，形成淋巴管曲张和淋巴肾分流

    ✔ 肾穹窿是最常见的破裂部位，但在泌尿道的任何地方都可以发现瘘管

    ✔ 由于乳糜尿中大量的脂质和蛋白质流失，这些患者面临营养不良、免疫缺陷和贫血的风险

    ✔ 乳糜凝块可引起梗阻和肾绞痛。通常有双侧下肢肿胀，以及阴囊肿胀和疼痛，可以是体位性的，也可以是劳力性的

    ✔ 乳糜尿呈乳白色，在无脂肪饮食中消失。静置后，会分离成凝块、脂肪(90%甘油三酯)和碎屑(白细胞和红细胞)层

    ✔ 由于乳糜尿中含有淋巴蛋白，会出现“肾病范围蛋白尿”

????图示丝虫病引起的肾脏疾病。(A) 丝虫病乳糜尿患者的乳白色尿液。(B) 同一患者的逆行肾盂造影显示肾乳头逆行充盈(箭头)

    ✔ 伴微丝蚴血症的班氏丝虫病也可出现蛋白尿和血尿。无症状微丝蚴携带者以肾小管状蛋白尿为主，有症状、慢性病患者出现肾小球蛋白尿，预后较差

    ✔ 实验感染啮齿动物有肾间质炎症和肾小管变性，而患有慢性丝虫感染的狗由于原位免疫复合物形成而出现肾小球病

    ✔ 在人类中，最引人注目的活检发现是肾组织中的微丝蚴????

????图示肾活检中观察到微丝蚴。(左图)管周毛细血管中的微丝蚴 (右图) 毛细血管中的微丝蚴

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诊断和治疗

???? 诊断

    ✔ 通过以下任何一项做出明确诊断

        ① 检测循环中的丝虫抗原(仅限W.bancrofti)

        ② 血液中存在微丝蚴或微丝蚴DNA

        ③ 检测淋巴管中的成虫

        ④ 组织活检或细胞学标本中存在微丝蚴或成虫

    ✔ 超声可显示活虫连续运动

???? 治疗

    ✔ 首选药物是乙胺嗪

    ✔ 其他药物包括强力霉素和伊维菌素

????图示四种寄生虫肾脏累及的常见表现总结

???? 尽管寄生虫性肾病的实际负担尚不清楚，但以上4种寄生虫已经构成了一巨大负担，威胁着近10亿人的肾脏健康，尤其是在贫穷国家

???? 对寄生虫感染的常见免疫病原宿主反应的发现提供了一个知识核心，可以解释与肾损伤有关的相似性、多样性和相互作用

Ref

1 Am J Kidney Dis. 2013 Mar;61(3):501-13

2 Front Med (Lausanne). 2021 Jun 30;8:691095

3 Am J Kidney Dis. 2016 Jul;68(1):148-60

4 https://ajkdblog.org/2022/03/01/nephmadness-2022-parasites-region/

by 肾世风云 · 钟钟