两项新研究揭示肠道细菌抑制肠道炎症机制

由肝脏制造的胆汁酸在帮助吸收我们摄入的食物方面的关键作用早已为人所知。但是，根据来自美国哈佛医学院的多项研究，这类溶解脂肪和维生素的物质也是肠道免疫和炎症的重要参与者，因为它们调节与一系列炎症性肠病（比如溃疡性结肠炎和克罗恩病）有关的关键免疫细胞的活性。

2019年两项发表在Nature期刊上的初步研究描绘了胆汁酸对小鼠肠道免疫的影响，但留下了一些关键问题没有得到解答（Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1785-z; Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1865-0）：首先，胆汁酸是如何让肠道免疫细胞执行其免疫调节工作的？第二，哪些细菌和细菌酶产生这些胆汁酸？第三，这些胆汁酸是否在人类肠道炎症中起作用？

图片来自Cell Host & Microbe, 2021, doi:10.1016/j.chom.2021.07.013。

如今，由哈佛医学院的同一个研究团队领导的两项新的研究---一项于2022年发表在Nature期刊上，另一项于2021年发表在Cell Host & Microbe期刊上---回答了这些问题，并为初步的观察结果增加了进一步的清晰度。这两项新的研究由哈佛医学院生物化学与分子药理学助理教授Sloan Devlin和免疫学副教授Jun Huh共同领导。

这两项新的研究确定了三种胆汁酸代谢物和相应的细菌基因，它们产生的分子会影响调节炎症的免疫细胞的活性。它们还表明，这些细菌的存在和活动以及它们产生的免疫分子在炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）患者中明显减少。

Huh说，“我们体内和体表上携带着数万亿个细菌，越来越多的研究表明肠道细菌可以影响宿主的免疫反应。我们的发现为这些细菌如何在肠道中介导免疫调节提供了一种新的机制上的见解。”

基于小鼠和人类粪便样本的实验，这些发现揭示了这个级联反应中三种关键微生物角色的身份以及调节胆汁酸修饰的细菌基因。此外，他们显示，在患有溃疡性结肠炎或克罗恩病等疾病的患者的肠道样本中，抗炎分子和负责生产这些分子的细菌基因的水平都明显较低。这些发现使科学家们离开发调节肠道炎症的小分子疗法和活细菌疗法更近了一步。

Devlin说，“我们发现的这三种分子和产生这些分子的细菌基因在炎症性肠病患者身上都减少了。恢复这些抗炎分子或制造它们的细菌的存在，为治疗一系列以这些缺陷为标志并影响到全世界数百万人的炎症性疾病提供了一种可能的治疗途径。”

参考资料： Donggi Paik et al. Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile-acid metabolites. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04480-z.  Wei Li et al. A bacterial bile acid metabolite modulates Treg activity through the nuclear hormone receptor NR4A1. Cell Host & Microbe, 2021, doi:10.1016/j.chom.2021.07.013.