新樾生物：独创自主知识产权DEL3.0技术平台，解决新药开发源头创新瓶颈

何询毕业于清华大学，从制药企业最基层的组长，到车间主任，再到生产和研发部经理、总工程师、副总经理、总经理，何询对生物医药研发、生产、销售有深刻的理解和沉淀，拥有将多家企业扭亏为盈的成功经验。 但在行业内耕耘越久，何询对业内痛点的感受也越强烈：“2015年以后，随着海外高层次人才引进计划、一致性评价政策、4+7带量采购等的持续推进，我国从仿制药时代迈进了创新药快速跟进时代。新药研发的关键是能不能用最快的速度、最低的成本，筛选出最好的先导化合物，药物筛选始终是中国迈进新药源头创新时代的老大难问题。” 为了突破产业链关键共性技术瓶颈，促进成果转化，打造协同的创新生态系统。2019年，由何询发起并担任总经理，广东省小分子新药创新中心正式成立。 2021年，广东省小分子新药创新中心孵化了首个项目——新樾生物，何询担任董事长。 目前，新樾生物技术平台和产品管线已经搭建成型，依托自主创新的DNA编码化合物库（DNA Encoded Library，简称DEL）技术进行创新药开发和技术服务，可以显著提高药物筛选成功率。公司也已经完成由同创伟业领投的数千万元天使轮融资。

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DEL+AI技术，

可能是药物筛选最好的办法

2016年，何询第一次见到了李笑宇教授，开始接触和了解DEL技术，便对DEL技术非常看好。 DEL技术由美国分子生物学家Sydney Brenner教授和Richard Lerner教授于1992年提出，李笑宇教授在DEL领域研究近20年，是全球DEL技术领域的学术带头人之一，多次入选Elsevier发布的中国高被引学者榜单，曾为国内外多家大型药企用DEL技术筛选到目标先导化合物，在DEL领域取得了一系列突破性的研究成果。 创新药产业链最核心的环节是研发，新药开发费用大约三分之一是用于新药发现和临床前阶段，历时三到六年。药物的发现、开发具有耗时长、风险高等特点，从发现苗头化合物到创新药上市的整个过程，往往需要测试上万个化合物，由此可见提高新药发现成功率对药物开发至关重要。 DEL技术为解决药物发现成功率和效率低等问题带来了曙光。 DEL技术是一种新型的高通量药物筛选技术，结合组合化学与高通量筛选技术优点，高效找到与目标蛋白高亲和力的小分子，能够大幅提高药物研发成功概率、降低研发成本、缩短研发周期。 伴随着药物研发数据的高速累积以及人工智能技术(AI)的加速发展，AI在新药发现的应用日益增多，优势也得到突出体现。 何询解释道：“DEL技术是从0到1的突破，快速、低成本进行‘大海捞针’式的筛选，有极大希望开发出First-in-class药物；AI技术是从1到2，在现有大数据的基础上，通过机器学习建模预测，对靶点候选分子结构进行进一步的修饰、优化。”  

▲ 基于活细胞筛选技术流程与优势（参考DEL技术论文：Nat. Rev. Methods Primers, 2022.2:3） DEL技术需要经过DNA编码，再通过DNA测序仪对筛选出小分子独特的DNA序列进行识别。此前由于高通量测序仪没有得到普遍应用，测序时间长，成本高昂，限制了DEL技术的使用。2010年后，随着二代测序技术的变革，DEL技术发展迅速，国际上排名前20的药企均已经成立了DEL筛选部门或建立和DEL生物技术企业的合作研究，其中，GSK收购了Praecis的DEL技术平台，研发的新药已经处于临床阶段。 在现有DEL技术的基础上，新樾生物开发的DEL 2.0技术可运用于基于活细胞的筛选，相较上一代技术的生化模型，DEL2.0技术的筛选更接近体内真实环境，筛选得到的目标先导化合物质量更高，转化成功率也更高。 目前，新樾生物正在完善DEL 3.0技术平台。何询表示：“DEL 3.0技术将DEL和AI进行了结合，实现互补，DEL为AI模型构建提供了高质量的大数据，反过来AI可以帮助构建更高质量的DNA编码化合物库，进一步提高新药筛选的效率和成药性。”

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抗肿瘤免疫竞争激烈，

立志打造First-in-class药物

基于具有自主知识产权的DEL技术，新樾生物正在针对未被满足的临床需求，建立专注于First-in-class创新药设计、研发和产业化的创新药全生命周期体系。 在业务布局上，新樾生物既有自主研发管线，也与合作伙伴进行联合开发、与科研机构合作研发等多种方式对现有管线进行必要的补充，同时还提供技术服务，帮助科研单位和药企筛选活性化合物。随着DEL筛选靶点项目的日益增多，未来将拥有众多可以License out的新药项目。 自研管线上，新樾生物用DEL技术已筛选出了10余个先导化合物，聚焦抗肿瘤免疫布局了多个药物管线，包括新型肿瘤免疫检查点抑制剂等。 “抗肿瘤免疫是一个巨大的、没有被满足的市场。这个领域竞争激烈，但大多数药物都是Fast follow的结果，新樾生物拥有独创的DEL3.0技术平台，聚焦新药开发源头，有望筛选出First-in-class药物，所以我们不怕竞争，有十足的底气。”何询表示。 目前，新樾生物与科研机构合作研发、与企业联合开发等合作方式已经结出硕果，去年12月份和暨南大学签署技术转让协议，以总合同额超过3亿元人民币与暨南大学丁克教授团队共同开发新一代靶向抗肿瘤药物。和礼达先导、南京晶准达成新药开发合作，针对新型靶点开发肿瘤免疫治疗药物。 “做药必须做差异化，以往‘不动脑子’式的跟随性创新已经行不通。中国新药研发的趋势一定是越来越注重源头创新。如果不是源头创新，进行改良型创新也有前景，但需要投入大量的研发资源和资金进行底层研究。换言之，创新药企业要有底层技术，通过底层技术源源不断丰富管线，才有生存空间。” 据何询透露，DEL 3.0技术平台将在2022年上半年完成搭建，2023年上半年，新樾生物将有一款药物申报IND，进入临床阶段。未来，公司将持续完善DEL技术平台，开拓DEL+PROTAC、DEL+别构位点药物开发等DEL+X技术应用领域，推进在研管线，积极和国内外顶尖药企、机构进行长期合作，用差异化技术打造全球领先的创新药企业。 

*封面来源：123rf