良性前列腺增生症（BPH）(2):病理生理学、疾病表现及检查

BPH的病理生理学

自然史

    BPH是一种组织学诊断，但其临床表现发生在生长到如此程度并且位于腺体内的战略位置（即过渡区）之后，从而损害膀胱排空并导致LUTS。人们可以考虑BPH的自然史涉及两个阶段：

• I

• BPH的病理或第一阶段无症状，涉及从显微镜下BPH到宏观BPH的进展。如果肉眼BPH活得足够长，几乎所有男性都会出现，但只有大约一半会进展为宏观BPH。这表明，需要其他因素才能使微观进展为宏观BPH（59）   。病理阶段涉及前列腺过渡区增生性变化的发展（60）    。虽然个体水平的前列腺生长率存在很大差异，但在随机选择的社区男性中，前列腺体积似乎稳步增加，每年约1.6%（61）   。

• II    BPH的临床或第二阶段涉及从病理性到"临床BPH"的进展，这是LUTS发展的同义词。只有约一半的宏观BPH患者进展为临床BPH（59）。BPH由机械和动态组件组成，正是这些组件负责从病理到临床BPH的进展（62）。在临床BPH中，基质与上皮的比例为5：1，而在无症状增生的情况下，该比例为2.7：1。因此，基质对BPH的膀胱下阻塞做出了重大贡献（63） 。

良性前列腺增生的疾病表现

下尿路症状

    下尿路症状（LUTS）非常普遍，大多数男性LUTS是由BPH产生的，但可能由多种疾病引起（图6 ）。LUTS传统上分为排尿或阻塞和储存或刺激症状（表2 ）。排尿症状更常见，但最麻烦的是储存症状，对患者的生活影响更大（64 ，65 ）。临床BPH的患病率随着年龄的增长而上升，大约25%的40岁或以上的男性将患有LUTS（66） 。

图 6.参与LUTS发病机制的许多因素的相互作用。LUTS的其他病因（右上）包括表5中包含的所有鉴别诊断（见下文）。

表 2. 下尿路症状

Voiding or Obstructive Symptoms

Storage or Irritative Symptoms

过去，一旦排除了尿路感染或前列腺癌等其他原因，继发于BPH的提示膀胱流出阻塞（BOO）的LUTS被称为"前列腺症"。症状背后的病理学被认为是仅由于前列腺肿大引起的梗阻。然而，现在人们认识到，排尿/梗阻症状是由直接尿流阻塞引起的，而储存/刺激性症状似乎是由于继发性膀胱功能障碍引起的（67） ）。因此，LUT发生在前列腺肥大引起梗阻之后，膀胱排尿是继发性受累的主要烦躁症状（图7 ）。

图 7.BPH的示意图，前列腺转移区扩大导致前列腺尿道阻塞和膀胱继发性变化导致逼尿肌肥大（版权Nathan Lawrentschuk 2012）。

    这一概念得到了进一步的完善，因为阻塞性症状被认为不仅由腺体肿大引起的机械性梗阻引起，而且还由继发于前列腺，尿道和膀胱颈平滑肌收缩的动态梗阻引起。这种动态梗阻是交感神经系统介导的α-1肾上腺素受体刺激的结果。储存症状似乎是由与梗阻引起的逼尿肌不稳定引起的，例如膀胱壁肥大和膀胱中的胶原沉积（ 68 ， 69 ）。肾上腺素受体可进一步细分为α1A和α1D亚型，其中α1A在前列腺中占主导地位，α1D在膀胱中占主导地位。因此，阻断α1A对于减少梗阻可能是必要的，而阻断α1D可能需要缓解储存症状 （70） （见下文）。

有人认为，与BPH相关的LUTS的病因比上面概述的更复杂，前列腺外机制如膀胱壁缺血和中枢神经系统的变化有关 （71） 。正常的下尿路功能是复杂的，理论上，任何排尿途径的破坏（下 图8 ）都可能导致LUTS （72） 。

值得注意的是LUTS与性功能障碍之间的关系，性功能障碍在LUTS男性中非常普遍 （73）。 通过性功能障碍，我们指的是下降，勃起功能障碍，射精减少和其他射精障碍。Kassabian （74） 扩展了这种关系，并同意Leilefeld等人 （75） 的观点，认为这种关系是巧合，两者在老年男性中都很常见。

图 8- 正常排尿途径（经下尿路症状生理学和病理生理学许可转载，今日药物，第37卷，第7页，Michel MC（72））。

良性前列腺增生的并发症

BPH的并发症总结在 表3 中。

表 3.良性前列腺增生的常见并发症

尿潴留（急性和慢性）

随着前列腺体积随着年龄的增长而增加，急性尿潴留（AUR）的可能性和症状严重程度都会增加，而尿流速下降。在一项针对2000多名男性的研究中，最大尿流速（Qmax）<12毫升/秒的患者患AUR的风险是Qmax >12毫升/秒 （76） 的男性的4倍。AUR 通常是疼痛的，需要插入每尿道留置或耻骨弓上导尿管。

如果不及时处理尿潴留，则逼尿肌会膨胀和受损，导致逼尿肌功能差和无法充分排空膀胱。随着时间的推移，尿潴留变得无痛，并且可能出现尿潴留的后遗症，例如复发性 UTI、结石和肾功能损害。

此外，可能会出现溢出性尿失禁的情况，一旦达到的体积超过其新的，更大的容量，膀胱就会自动排空。尿液的排出通常是不受控制的，这通常是晚期BPH患者的第一次表现。尽管排空，膀胱仍然充满，这只是部分排空。

在慢性尿潴留的情况下，缓解膀胱流出道梗阻可能无法恢复正常的逼尿肌功能。这些患者通常需要使用间歇性自我导尿或进行永久性引流，以保持膀胱空虚并减少对上尿路的损害。

复发性下尿路感染 （UTI）

宿主对下尿路感染的最佳防御可能是尿液和膀胱排空的正常流动。在BPH中，膀胱流出阻塞导致这种机制的破坏，尿液在膀胱中潴留和汇集，使生物体有机会繁殖而不是被冲洗掉。尽管有这种逻辑假设，但文献中几乎没有证据支持这一理论。然而，临床上 BPH 显著的男性可能有感染 UTI 的风险，应评估 UTI 患者的 BPH 体征。

膀胱结石

在发达国家，膀胱结石的最普遍原因是BPH引起的膀胱出口梗阻 （77）。 在接受前列腺手术治疗BPH的患者中，约2%的患者被发现患有膀胱结石 （78） 。在这种情况下，结石是由于尿滞加上高尿溶质浓度，导致晶体沉淀 （79） 。产生脲酶的微生物的慢性感染可能易发生结石，并且很少结石从上尿道进入膀胱中作为病灶 （79）。 与 BPH 相关的膀胱结石仍然是经尿道前列腺切除术 （TURP） 的绝对指征 （ 80 ， 81 ），因为结石形成有风险或复发。然而，手术的必要性正受到医疗管理在治疗BPH中的广泛使用的挑战 （81） 。

血尿

然而，伴有BPH的血尿的发病率尚不确定。在对近4000名接受TURP的患者的回顾性回顾中，Mebust等人 （80） 指出，血尿是12%患者的手术指征。据推测，BPH以其腺泡和基质细胞增殖的增加，通过血管生成刺激血管增加。这些新的和多产的血管可能很容易被破坏，导致复发性出血 （82） 。这得到了Foley等人 （83） 的支持，他们发现在组织学研究后患有血尿的BPH患者中微血管密度更高。还假设5-α还原酶抑制剂可以减少血管生成，理论上降低前列腺出血的风险。非那雄胺已被建议作为治疗血尿问题的一种选择 （84-86）。

逼尿器（膀胱）不稳定

逼尿器不稳定性的定义是逼尿器收缩超过15cm H的发展2O在膀胱体积小于300ml （87）时 。逼尿肌不稳定性不是与BPH相关的特定术语，但意味着LUTS继发于逼尿肌病变。这些症状通常与储存有关，包括尿急、尿频、急迫性尿失禁和夜尿。在BPH中，由于泌尿肌拉伸而改变膀胱的正常动力学，而由于尿液的保留和对阻塞出口的收缩。虽然不完全理解，但一些逼尿肌不稳定性可能与肾上腺素受体水平的变化有关，而不仅仅是与阻塞及其后果有关。在正常的膀胱生理学中，β-肾上腺素受体被认为参与尿液储存期间膀胱的松弛 （71） 。然而，在一些患者中，去甲肾上腺素的给药导致逼尿肌收缩，其可能被α-1肾上腺素受体拮抗剂阻断 （88） ）。这意味着至少在一些患者中，逼尿肌中存在α-肾上腺素受体。此外，α-肾上腺素受体拮抗剂已被证明可以缓解男性的储存和排尿症状，而女性无梗阻和储存症状（ 71 ， 89-92 ）。人膀胱中的α肾上腺素受体亚型主要是α1D和α1A型。在动物模型中，α1D受体随着膀胱梗阻而变得更加丰富 （93）， 并且可以推测人类就是这种情况，并且这些受体一旦上调，就会在储存症状中发挥作用 （71） 。

肾功能不全

肾功能不全由继发于 BPH 膀胱出口梗阻的梗阻性尿路病引起。在接受BPH治疗的患者的分析中，13.6%（范围0.3-30%）患有肾功能不全 （78） 。当然，肌酐异常是进一步检查上尿路影像学检查的指征。显然，需要排除肾功能不全的其他并发原因。与没有（17%）功能不全的患者相比，接受手术的肾功能不全患者发生急性肾功能衰竭和尿毒症等术后并发症的风险增加（25 %）（80）  。

病史

必须评估全面的病史，并应包括使用排尿日记，国际前列腺症状评分（IPSS）和讨论PSA测试的作用 （94） 。 LUTS 的评估和治疗方案的概述如表4所示，并将在下面进行更深入的讨论（ 95 ， 96 ）。应记录既往泌尿系统疾病，包括既往泌尿外科手术、 UTI 、膀胱或肾结石、肾脏疾病和囊病变。应注意手术的任何危险因素，如糖尿病，免疫抑制，缺血性心脏病，呼吸系统疾病，吸烟以及全面的药物清单。应注意具有抗胆碱能特性的药物，因为这些药物可能导致患者的症状。必须注意使用抗高血压药，因为任何开始的α受体阻滞剂治疗都可能导致严重的低血压。 如鉴别诊断部分所述，需要考虑排尿功能障碍的神经系统原因，如卒中或帕金森病。

表 4.良性前列腺增生的诊断和治疗方案摘要

国际前列腺症状评分 （IPSS）

美国泌尿外科协会（AUA）症状指数被开发为评估男性膀胱出口梗阻程度的标准化工具（89）。它被广泛使用，由七个问题组成，评估排空，频率，间歇性，紧迫性，弱流和紧张，每个评分为0-5。总分范围为 0-35。该指数将患者分类为：

• 1.

• 轻度（评分 ≤7 分）

• 2.

• 中等（8-19分）

• 3.

• 重度（评分 20-35 分）。

国际前列腺症状评分（IPSS）是对AUA症状指数的修改，增加了一个问题，根据患者对问题的看法评估生活质量或烦恼评分（图9）（97）。AUA和IPSS问卷虽然不针对BPH、前列腺体积、尿流速、排尿后残余量或膀胱出口梗阻，但均已得到验证，并且足够敏感，可用于评估症状和选择治疗方案（98-100）许多人会争辩说，评分是患者是否继续进一步治疗的主要决定因素。此外，这些问卷是确定对BPH治疗反应的有价值的客观衡量标准。

图 9. 国际前列腺症状评分 （IPSS） 表 （101，102)

体检

   一般外观很重要，特别是在识别那些患有神经系统疾病（例如，既往卒中，帕金森病）或其他可能影响治疗或进一步检查的主要合并症（肥胖，严重骨关节炎，糖尿病）的患者时。腹部检查应确定有明显尿潴留、任何异常肿块和既往手术瘢痕的瘢痕。仔细评估阴囊及其内容物以及阴茎也有必要排除任何其他病理。直肠指检（DRE）对于识别前列腺异常（包括临床上明显的前列腺癌）非常重要 （103）。 应评估前列腺大小、质地和压痛，肛门张力也应如此。应仔细注意任何结节。便秘也可能是尿潴留的一个促成因素，也应记录肛门张力。

BPH的鉴别诊断

    重要的是要承认，BPH的诊断通常依赖于替代措施，直到组织学诊断得到确认。这些范围包括临床（症状评分），生理（尿流速测定），解剖学（DRE或TRUS上的前列腺体积）和生化（PSA值）测量。虽然所有这些测量都捕获了BPH的某些成分，但它们都不是BPH （104）所 特有的。替代措施可能代表疾病严重程度的连续体，而不存在阈值。因此，需要始终考虑鉴别诊断，并在适当情况下排除鉴别诊断。在下面的 表5 中，列出了一些更明显的鉴别诊断，但不会详细检查。

表 5.LUTS的鉴别诊断

前列腺炎

前列腺炎是一种常见的疾病，必须从LUTS的其他原因中排除，并且是访问初级保健医生和泌尿科医生的常见原因。它可能表现为急性细菌感染，也可能是慢性的，偶尔会进展为使人衰弱的疾病。在实践中，前列腺炎的临床诊断取决于病史和体格检查，但没有特征性的体格检查或诊断性实验室检查。前列腺炎患者的发病率相当高，并可能持续多年。不幸的是，对大多数患者的病理生理学和最佳治疗的了解有限。前列腺炎已被细分，缩写版本如 表6 所示。

表 6.

美国国立卫生研究院前列腺炎综合征的共识分类

急性前列腺炎

提示急性前列腺炎的临床特征（1 型，见上文 表 6 ）包括排尿困难和尿频以及会阴疼痛（ 表 7 ）。全身症状，如发烧，僵硬，肌痛和出汗通常是一个特征。经检查，患者通常发热，并可能根据感染严重程度明显脓毒性。直肠指检发现前列腺极度压痛，患者通常无法忍受。脓肿偶尔触诊。

表 7.前列腺炎的临床症状（改编自Lobel（105）))

检查应包括进行显微镜检查的中段尿液样本、细菌培养和抗生素敏感性检查。最常见的病原体是典型的泌尿致病细菌，如大肠杆菌（E. coli）。还应考虑细菌的血培养和抗生素敏感性。前列腺按摩通常禁用于急性前列腺炎患者，因为疼痛和诱发脓毒症的风险。 表8 突出显示了治疗方案。如果治疗无反应，可能需要使用经直肠超声扫描或计算机断层扫描评估前列腺脓肿。如有必要，可对脓肿进行会阴或经尿道引流。建议所有患者至少接受 4 周的抗生素治疗，以预防慢性细菌性前列腺炎。急性前列腺炎消退后，应检查尿路是否存在任何结构问题（ 106 ， 107 ）。

表 8.急性前列腺炎的治疗

慢性前列腺炎

由于该表现可能局限于生殖器区域或非特异性（见 表 7 ），因此需要仔细的病史和检查以及专门的诊断试验来识别这种情况。检查可能包括前列腺按摩以表达微生物和/或白细胞以进行分析。尿液样本收集通常分阶段进行，以帮助定位过程：首先是排尿尿道尿液;中流膀胱尿液;前列腺后按摩样品。然后进行尿液显微镜检查和定量培养。白细胞数量过多的精液分析也可能提示慢性前列腺炎。血清 PSA 浓度在急性前列腺炎或慢性前列腺炎的活动期经常升高。可考虑经直肠超声检查，但不建议用于鉴别不同形式的慢性前列腺炎。尿路定位程序（第一排尿道尿液培养;膀胱中流;前列腺后按摩后与尿道、膀胱和前列腺相关的尿液样本）虽然理论上是正确的，但临床实践中通常不使用（ 106 ， 107 ）。

慢性前列腺炎的各种分类列于 表6 中。慢性细菌性前列腺炎（II 型前列腺炎）患者会反复发作由同一病原体（通常是大肠杆菌、另一种革兰氏阴性病原体或肠球菌）引起的细菌性尿路感染。在菌尿的症状发作之间，下尿路培养可用于记录受感染的前列腺作为这些复发性感染的焦点。急性和慢性细菌性前列腺炎代表了最容易理解但最不常见的前列腺炎综合征（ 106 ， 107 ）。

不幸的是，超过90%的有症状患者患有慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（III型）。该术语认识到对大多数患者这种综合征的原因的有限理解以及前列腺以外的器官可能导致这种综合征的可能性。泌尿系统疼痛（通常在会阴或与排尿或有关）现在被认为是这种综合征的主要组成部分。必须排除活动性尿道炎、泌尿生殖系统癌症、泌尿道疾病、功能性显著的尿道狭窄或影响膀胱的神经系统疾病。慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征炎症亚型（IIIA 型）的患者在前列腺按摩后尿液或精液中表达的前列腺分泌物中有白细胞。

相反，非炎症性亚型慢性前列腺炎（III 型 B 型）的患者没有炎症证据。从本质上讲，他们没有证据表明活动性感染或炎症，也没有在特定时间点采取的可用调查技术。因此，要进行重复调查，以确保进行了充分的抽样。这种情况可能难以治疗，需要向患者提供密集的咨询，信息和保证才能成功管理 （107）。

最后，无症状性炎性前列腺炎（IV型）在没有泌尿生殖道疼痛病史的患者中被诊断出来。这通常是由于其他原因（例如，PSA升高）进行的前列腺活检的偶然发现。通常不需要治疗。

慢性前列腺炎的治疗

所有患者均应进行上述检查。治疗方案的摘要如 表9 所示。继发于细菌感染（II 型）的慢性前列腺炎患者需要延长抗生素疗程（通常长达 3 个月），然后应重新培养以确保根除病原体。一些泌尿科医生认为，这些患者还应该通过膀胱镜检查和至少超声检查他们的尿路，以确保没有可能引起原因的解剖异常。

无症状性前列腺炎 （IV） 患者无需治疗，但炎症性 （IIIA） 和非炎症性 （IIIB） 患者更为困难。IIIA型疾病患者的标本中存在过多的白细胞增多，但没有细菌。然而，由于它们的症状可能是由于难以分离的病原体引起的，因此应进一步给予覆盖衣原体和解脲支原体的抗生素疗程 （6-12周）（105）。 如果这个抗生素疗程不能治疗，那么重点应该是抗炎药物（可以与抗生素疗程结合使用）。如果抗炎治疗失败，则患者应按以下方式治疗IIIB型。

目前对IIIB型患者的治疗需要多种疗法。三联疗法包括高剂量 α 受体阻滞剂（至少 3 个月）、镇痛药和肌肉松弛剂（苯二氮卓类药物）。最初，如果 2 周后出现反应，应将麻醉性镇痛药改为非甾体抗炎药 （NSAID）。非甾体抗炎药应持续至少 6 周，但如果 2 周时无反应，则停用。如果三重治疗失败，必须探索其他途径，包括生物反馈，放松练习，心理治疗和生活方式改变（软垫，停止骑自行车）。重点是改善生活质量和尽量减少症状，而不是治愈疾病（ 105 ）。

表 9.慢性前列腺炎的管理和治疗

LUTS检查

    正如Tubarro等人 （94） 所概述的那样，LUTS检查的目的应该是三重的：（ 1 ）评估前列腺肥大，下尿路症状和膀胱出口梗阻体征之间的可能关系;（ 2 ）量化良性前列腺肥大相关症状和体征的严重程度，（ 3 ）排除前列腺癌的存在。

尿分析

尿液分析用于筛查尿路感染作为 LUTS 病因，以识别显微或宏观血尿患者。如果分析怀疑感染，可以进行正式的尿培养。

排尿后残余尿量 （PVRU）

尽管 PVRU 存在高度的个体间变异，但它仍然可能提供有关膀胱排空的宝贵信息。虽然不能充分区分膀胱出口梗阻或逼尿肌功能差，但它可以识别膀胱排空问题，并用作改善的标志。由于无法区分病因，美国关于BPH的指南表明这是一项可选的调查（ 78 ）。大于300ml被认为是上尿路扩张和肾功能损害的潜在危险因素 （108） 。PVRU确实具有在选择非手术治疗BPH的患者中用作监测检查的优势。它使用便携式超声设备在办公室或医院环境中轻松快速地进行。

实验室检查

大多数研究BPH的指南都推荐血清肌酐，血清肌酐升高是评估上尿路的指征 （96）。

血清PSA在BPH的诊断和管理中具有多种意义，包括（ 1 ）提供前列腺体积的预测（ 2 ）提供病程的预测，以及（ 3 ）提供前列腺癌的风险评估。事实上，在大型双盲临床试验的多个安慰剂组中，血清PSA是急性尿潴留和进展为BPH相关手术风险的独立预测因子 （109） ）。虽然PSA在上述领域提供了有用的信息，但在临床实践中，PSA测试在LUTS环境中的主要效用是排除前列腺恶性肿瘤。对于孤立性 LUTS 患者，目前的指南建议仅在前列腺癌的诊断将改变治疗方式或 PSA 可以帮助 BPH 进展高风险患者的决策时才使用。

上尿路成像

尿路超声或计算机断层扫描是合适的方法。如果存在血尿，大多数人会认为上尿路影像学检查是强制性的，如果有尿石症、尿路感染或肾功能不全的病史，则建议进行上尿路影像学检查。静脉肾盂造影在某些情况下仍然起作用，因为其他方式没有用这样的定义概述收集系统的解剖结构 （94） 。

尿动力学

尿动力学是一系列研究的总称，可用于量化排尿期间下尿路的活动（ 110 ）。完整的压流尿动力学很复杂，通常涉及透视检查、视频记录、膀胱和直肠压力测量，以及尿流评估。最简单的尿动力学是压力 - 流量研究，只需要排空到测量设备中即可获得流速，并且可以在办公室环境中轻松完成。

关于LUTS基础疾病的调查和诊断，当考虑廉价，安全和完全可逆的治疗时，可以选择最初避免尿动力学研究。然而，当考虑不可逆的、昂贵的或潜在的病态治疗时，这些研究被认为是强制性的。许多患者不会根据上述第一个前提进行尿动力学研究 （110）。 然而，在现实中，许多外科医生和医生将随时获得简单的压力流量研究，并将作为初步咨询的一部分进行这些研究。更复杂的研究需要时间并且成本高昂，因此应保留给特定情况，如下所述。

尿流率（尿流速法）

一些人认为尿流速测定法是评估梗阻性尿路病最有用的尿动力学技术。尿流检查的目的是记录一个或多个代表患者通常排尿模式的排尿。因此，通常需要多次排尿，并且有必要与患者确认血流是否更好，更差或与正常模式大致相同，否则个体内部变异性可能导致错误的假设 （111） 。该研究可以在办公室进行，也可以作为实验室或手术室中其他尿动力学研究的一部分进行。

图10 显示了测量的最常见的尿流参数。其中，峰值流速与流出阻塞的程度最密切相关（ 表10 ）。梗阻时总排尿时间延长，Qmax 降低。泌尿流速测定法无法与膀胱流出道梗阻区分开来，因此需要进行其他尿动力学检查，例如细胞术。

图 10.尿流率测定法在正常个体图中，实际读数在下面（表10）。

表 10.尿流率测定结果的解释。

流量 - Qmax

解释

尿动力学 - 压力-流量研究

各种测量可用于定义逼尿肌压力和尿道括约肌压力，以帮助在特定情况下进行诊断。这与患有卒中（或其他神经系统疾病）的 LUTS 患者有关，其中膀胱功能可能有感觉障碍或不稳定的逼尿肌收缩，可能需要其他治疗。然而，就BPH手术的结果而言，逼尿肌不稳定不被认为是负面因素 （94）， 只要它得到充分管理。有些人甚至认为，在LUTS患者中检测逼尿肌不稳定仅具有次要的诊断重要性 （112）

尿道镜检查

该检查的表现取决于患者病史和拟议的手术干预。如果有显微镜下或宏观血尿病史，有必要排除膀胱肿瘤或结石。既往或怀疑尿道狭窄、膀胱肿瘤或既往下尿路手术史也应提示进行此项检查。外科医生在计划不同的手术治疗或侵入性疗法时，也可能使用尿道镜检查。

经直肠超声扫描（TRUS）

与TRUS相比，确定前列腺大小的方法（如DRE，尿道囊座镜检查和逆行尿道造影）较差 （113） 。它通常与疑似癌症的前列腺活检一起进行，但也是评估前列腺肥大大小的有用工具，以便可以采取最佳的管理模式，例如开放手术与内镜手术。