学术先声丨首次报道阿法替尼有效治疗EGFR复合突变的肺鳞状细胞癌患者

近日，先声诊断与山东大学第二医院合作，于Journal of Cancer Research and Clinical Oncology（IF：4.553）发表题为《阿法替尼：有效治疗携带罕见EGFR G719A和R776C共突变的肺鳞状细胞癌患者》的案例报道（case report）[1]。本案例中，我们首次报道了一例携带罕见复合突变（EGFR G719A/R776C）的肺鳞状细胞癌（SCC）患者从阿法替尼（afatinib）中获益。

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌常见的一个驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的占比约为20-40%。肺鳞状细胞癌（SCC）中EGFR突变率较低，约为3 ~ 6.92%。有研究表明这些患者可从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中受益。罕见EGFR突变，如S768I、L861Q和G719X，约占EGFR突变NSCLC患者的15%。研究表明阿法替尼在罕见EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的临床效果，但疗效会受复合突变的影响。在此，我们首次报道了一例携带罕见复合EGFR突变（G719A和R776C）的SCC患者从阿法替尼中获益，且在疾病进展后检测出MYC扩增，提示可能是阿法替尼新的耐药机制。

病例分享

该患者为女性，67岁，2020年4月4日因头晕、出汗入院。脑部增强磁共振（MRI）显示左侧额叶被占据（图1A），胸部CT显示右肺上叶占位性病变（图1B）。2020年4月10日，经医院会诊后，全麻下行左额叶切除术。术后CT显示脑水肿减轻。术后病理提示转移性低分化癌，免疫组化（IHC）分析显示P40（+）、细胞角蛋白（CK）（+）、CK7（+）、P63（+）、CK56（+）、GFAP（−）、TTF-1（−）、NapsinA（−）、Olig-2（−）、CDX-2（−）、CK20（−）、PAX-8（−），且Ki67阳性率70%，提示肺鳞状细胞癌（图2）。术后组织进行下一代测序（NGS）分析（先声诊断CAP认证实验室），检测到EGFR突变，包括：EGFR exon 18 G719A（AF 35.13%）和EGFR exon 20 R776C（AF 36.13%）（图3A，B），未发现其他关键驱动基因突变。之后于2020年4月29日开始给予阿法替尼（40mg, qd）治疗，最佳疗效评价为部分缓解（PR）（图1C，D）。经阿法替尼治疗11个月后（2021.3.16），胸部CT显示肺占位性病变缓慢增加，并于2021年6月18日进一步增加（图1E，F）。上述结果均提示疾病进展。值得注意的是，脑部MRI提示出现新的病变，给予阿法替尼联合伽玛刀（Gamma Knife）治疗（图1G）。用肺活检组织进行NGS检测，除EGFR G719A和R776C突变外，还检测到新的MYC扩增（cn 6.28）（图3C）。

图1. 阿法替尼治疗期间胸部CT图像和脑部磁共振图像

图2. 肺鳞状细胞癌病理诊断图（依次为：HE、P40、CK、CK7、P63、CK56和ki67）

图3. EGFR复合突变和MYC扩增结果图

讨论 

随着NGS技术的发展，发现了更多罕见的EGFR突变和共突变，可以指导临床用药。有研究表明，阿法替尼可响应EGFR G719X敏感突变（包括G719A突变）的患者，但复合突变可能会影响afatinib的疗效。在本病例中，首次报道一例肺SCC患者携带EGFR G719A和R776C复合突变。该患者从阿法替尼中受益，并获得了11个月的无进展生存期（PFS）。因此，R776C的共突变不影响阿法替尼的临床活性。

EGFR- TKIs是携带EGFR敏感突变的NSCLC患者的标准治疗方法。但EGFR-TKIs治疗后常出现耐药性。除了常见的T790M突变外，耐药机制还包括旁路激活和下游信号通路异常。有研究报道，MYC扩增会导致奥希替尼获得性耐药，尚无在阿法替尼耐药方面的研究。在此病例中，阿法替尼耐药后，NGS检测到新的MYC扩增。因此，MYC扩增可能是阿法替尼耐药的机制之一。

目前还没有批准用于MYC扩增的靶向药物。当患者对EGFR TKIs耐药且病情进展伴MYC扩增后，医生一般会遵循NCCN（国家综合癌症网络）指南进行治疗。若患者进展无症状或中枢神经系统进展或局限性转移，建议维持原有TKI治疗或联合局部治疗;如果患者进展广泛且T790M阳性，一般推荐使用奥希替尼，若T790M阴性，则推荐化疗或阿法替尼联合西妥昔单抗。本例患者肺部缓慢进展后，继续服用阿法替尼治疗。阿法替尼治疗4个月后，患者发现脑转移，接受阿法替尼联合伽玛刀治疗。

结论

综上所述，我们首次报道一例EGFR G719A/R776C共突变的肺SCC患者受益于阿法替尼，同时提示MYC扩增可能是 阿法替尼 的一种新的耐药机制。  

END 

参考文献：

[1]  Han, C., Ding, X., Li, M. et al. Afatinib, an effective treatment for patient with lung squamous cell carcinoma harboring uncommon EGFR G719A and R776C co-mutations. J Cancer Res Clin Oncol (2022). https://doi.org/10.1007/s00432-021-03864-4.

撰写丨 Lemom

编辑、排版丨SX

审校丨Lesley