罗京吴宇森，同病不同命，对抗肿瘤界的“变色龙”淋巴瘤，抗癌新势力CAR-T崛起！

       著名《新闻联播》主持人罗京、在《情深深雨濛濛》里扮演方瑜的演员李钰、以《滚蛋吧！肿瘤君》感动了众多网友的漫画家熊顿……这些年，不少名人都因为淋巴瘤离开了人世。 但是同时，也有很多名人罹患淋巴瘤后抗癌成功的事迹，例如70岁的名导吴宇森在2008年开拍《太平轮》之际被查出来患上扁桃体弥漫大B细胞淋巴瘤后，曾经历4次开刀，在做化疗时的第2个月，口腔全都溃烂，无法吞咽，身体和脸部瘦到皱了，最后凭借自身坚定的意志，抗癌成功！  

       例如采用化疗+靶向治疗对抗晚期淋巴瘤成功的创新工厂创始人李开复！2013年9月5日，52岁的李开复的对外宣布罹患滤泡性淋巴癌第四期，不得不放下工作接受治疗。到了2015年2月时，他对外宣布自己体检结果，表示目前体内的肿瘤已经不太明显。在同年6月，李开复表示自己近两次的检查，并未发现病灶，并调侃自己是“李康复”。从查出癌症，直到病灶全无，李开复只用了不到2年的时间，他的抗癌心得，值得我们借鉴。

别名“最会伪装的疾病”，淋巴瘤成为夺命杀手

       据统计，全世界每9分钟就有1个淋巴瘤新发病例。我国淋巴瘤发病率为0.02‰，每年新增病人约2.5万人，死亡人数近2万，淋巴瘤的威胁正在迅速显现。它已跻身我国恶性肿瘤前十名，在血液系统恶性肿瘤里排名第二。该病初起时症状很隐匿，被形容为“最会伪装的疾病”。 在洲际地区，非霍奇金淋巴瘤发生率远高于霍奇金氏病，大约为9：1，由于恶性程度更高、预后更差，所以一般谈到淋巴瘤就是指非霍奇金淋巴瘤。在我国，在恶性肿瘤发病率排名中，男性占第9位，女性占第10位。非霍奇金淋巴瘤可发生于各年龄阶段，高发年龄为45~60岁。 其中，罗京患的是弥漫大B细胞淋巴瘤（简称DLBCL）。这是一种比较常见的非霍奇金淋巴瘤，属于侵袭性淋巴瘤，恶性度高，本病病程进展迅速，如不予以积极治疗，中位生存期不足一年。近些年来，淋巴瘤的研究和治疗都有了很大的进展，新药物新技术强势崛起！ CAR-T疗法 其中以细胞免疫疗法中的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的表现尤为突出。它的出现代表了个性化癌症治疗的重大进步，特别是给血液系统恶性肿瘤患者带来重生的希望。

完全缓解！国内首个接受CAR-T疗法的晚期淋巴瘤患者顺利出院！

       虽然都是罹患弥漫大B细胞淋巴瘤，但是同病不同命，患有恶性淋巴瘤的陈先生就是一位幸运儿。 据江苏公共·新闻频道《新闻空间站》报道：8月31日，国内首例使用CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者达到完全缓解，顺利出院。  

       陈先生罹患的是弥漫大B细胞淋巴瘤，2010年10月份病发后，曾经接受过多次化疗，但都差强人意。弥漫大B细胞淋巴瘤是发病率最高的恶性淋巴瘤。采用免疫化疗后，60%左右的患者能够获得长期生存，但仍旧有40%的患者会复发。 今年6月份，陈先生抱着尝试的态度，接受了CAR-T细胞疗法后，身体各项指标趋于正常。 他欣喜地告诉记者，自己的身体状况比以前要好，出院后跟正常人无异。 “活的药物”CAR-T疗法，让她完全缓解，展望没有癌症的未来 

       作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，并在体外利用嵌合抗原受体（CAR）进行修饰，使其能够特异性识别癌细胞，最后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。  

国内知名血液科主任介绍道：CAR-T能够非常特意地去识别淋巴瘤，肿瘤细胞上带有的抗原，接上之后就直接发动攻击，不需要第二信号再刺激，而产生一种抗肿瘤作用，直接把它杀灭，所以它的特点一个是精准，第二个是强大。适用的范围现在还是一般的免疫化学治疗无效的复发或者是难治的弥漫大B淋巴瘤。  

CAR-T疗法FDA获批6款，国内CAR-T疗法迎头赶上！    

       分享完上述关于CAR-T疗法治疗的新闻报道后，我们言归正传来聊下CAR-T疗法。目前，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了重大成功。全球已有6款CAR-T细胞疗法在美国获FDA批准上市，2款CAR-T细胞疗法在中国上市。下图为国内外已上市的CAR-T细胞疗法。     

       虽然我国CAR-T技术起步较晚，但国内市场规模大。根据 Clinicaltrials.gov 网站上的数据，中国成为2017年9月注册CAR-T试验最多的国家。截至2021年5月27日小编查询，全球总共有1301个CAR-T临床试验正在开展，中国注册的CAR-T试验的数量已达到478个！ 

01  国内首款CAR-T疗法获批上市！中国迎来细胞免疫治疗元年

       就在6月22日，我国CAR-T领域的空白终于被打破！ 中国国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，复星凯特生物科技有限公司（以下简称 “ 复星凯特 ”） 靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称阿基仑赛，FKC876）正式获批上市。 这是中国首个获批上市的CAR-T疗法，全球第6款获批上市的CAR-T疗法。 相信紧随其后，中国将迎来CAR-T细胞疗法井喷时代。 

02  短短1个月，中国第2款、全球第6款CAR-T疗法获批！

       9月3日，国家药监管理局最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。

距离上次7月30日提交审批，不过才短短1个月左右，可谓是进展神速，可喜可贺！ （目前经济条件允许的患者可以联系无癌家园进行瑞基奥仑赛的治疗。） 

爆！中国首款、全球第2款BCMA CAR-T疗法获FDA批准！

       中国CAR-T细胞治疗行业中的“黑马”——传奇生物的靶向BCMA（B细胞成熟抗原）CAR-T疗法西达基奥仑赛（LCAR-B38M/JNJ-4528，下称cilta-cel）一直备受关注，已经在治疗多发性骨髓瘤的临床试验中表现出卓越的抗癌活性。

       令人振奋人心的是，当地时间2022年2月28日，由杨森公司（Janssen）和传奇生物合作开发的BCMA CAR-T产品西达基奥仑赛（商品名Carvykti），已获得美国FDA批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者（MM）。

这是中国首款获得FDA批准的细胞治疗产品，也是全球第二款获批靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法。

       此前cilta-cel曾在5月26日被美国FDA授予优先审评资格，然而西达基奥仑赛的审批却遭遇延迟，由2021年11月29日调整至2022年2月28日，所幸最后终于获批，不负众望！

       cilta-cel是一种研究性B细胞成熟抗原（BCMA）导向的CAR-T疗法，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。 这些患者在治疗前平均接受过5种前期疗法，76%的患者接受过5种治疗，86%的患者对5种疗法耐药，其中包括CD38治疗，而且对蛋白酶抑制剂PI和免疫调节剂IMiD双重耐药。简单说就是复发难治、后续缺乏有效的疗法。 此款CAR-T疗法的原理与目前的PD-1/L1不同，它是直接利用患者体内的T细胞，将其在体外进行改造，大量复制后再会输到患者体内，以达到杀灭癌细胞的目的。 在2021年的ASH会议上，1b/2期CARTITUDE-1研究（n=97）的最新结果显示，中位 22个月 的长期随访， 客观缓解率（ORR）达到了98% ， 83%的患者达到严格的完全缓解（sCR） ，强调随着时间的推移缓解加深（sCR从2020年ASH年会上报告的67%增加到83%）。 在18个月时，有66%的患者存活且疾病无进展 。两年无进展生存率和总生存率分别为 61% 和 74% 。在2021年ASCO年会上将要公布的最新研究结果显示， 中位随访18个月，总生存（OS）率为81% ，缓解率在全部预先指定的亚组和不同治疗线数患者中具有可比性。

美国研究显示cilta-cel长期疗效优异   

       国外的Emily在2021年成功迎来了无癌生存的9年，俨然成为全球CAR-T疗法的“代言人”。在中国也存在这样一位被CAR-T疗法彻底改变了命运的幸运儿。闵先生在54岁被确诊患有一种特殊的罕见病—— 多发性骨髓瘤 。家庭经济贫困的他当时没有药物可用，有幸参加了CAR-T疗法的临床试验。虽然治疗的过程不是一帆风顺的，但经过3次的治疗后，闵先生身上的包块全部消失，疼痛没有了。 惊喜的是，截至2021年6月4日，闵先生无癌生活整整5年了，这才癌症治疗领域，就是理论上所说的 临床治愈 。

       其实早在今年3月27日，FDA就批准了首款以BCMA为靶点的CAR-T疗法，用于接受过4种以上疗法后复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。

       化疗抗癌，常常是“杀敌一千，自损八百”。抗体药物，能够精准找到肿瘤靶点，但有时候战斗力不足。 要是能给抗体药物上安上化疗药物“弹头”，是不是就能更精准地打击癌细胞了？ 基于此，一种被称为“生物导弹”的ADC（抗体药物偶联物）横空出世。 抗体偶联药物就像是生物导弹，由两部分核心功能组成：第一是抗体（导弹体），第二是强化疗药（核弹头）；这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准地给肿瘤细胞下毒，毒死它们。  这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。        

抗体偶联药物示意图   注：（A）ADC结构的一般描述；（B）ADC的作用机制  

全球已获批14款ADC药物，为后线患者带来延长生存期的希望

       目前有100多种ADC正在进行临床试验。大多数ADC已从I期进展到 II 期。一些 ADC 的III期试验显示积极结果；截止2021年9月20日全球目前已有14款上市的ADC药物，治疗领域主要集中在血液瘤和实体瘤方面，并且主要是用于患者的后线治疗，包括晚期、复发/难治性以及转移性的肿瘤适应症。

全球已获批14款ADC药物

从疗效数据来看，ADC药物给后线患者带了更多的治疗选择和延长生存期的希望，有多款药物的客观缓解率或中位无进展生存期相比化疗提高了一倍。

CD30靶点面面观，F0002-ADC新药一炮而红，挤入淋巴瘤赛道

       CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡，2020年，注射用维布妥昔单抗（Adcetris）国内获批上市，CD30声名大噪。 Adcetris作为一种靶向CD30的抗体偶联药物，对霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)有效率分别达到73%和86%，是近30年中在霍奇金淋巴瘤治疗领域首次获批的新药，也是首次以CD30位靶标的药物获批，填补了这一领域的空白。 目前国内布局的关于CD30的ADC新药仅有F0002-ADC，这款新药由三部分组成，人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体、硫醚连接子（MCC）和DM1，自2016年启动立项以来就身负众望！目前针对复发/难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者正在临床招募中！这对于复发/难治性的外周T细胞淋巴瘤患者来说，又多了一条治疗的新选择！

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