国内双靶点CAR-T研究走在国际前沿水平，常见的靶点组合你都知道哪些？

       目前，以CAR-T为代表的免疫细胞治疗产品正在迅速崛起，有望成为肿瘤治疗的第四大支柱。 全球范围内，获得批准的CAR-T细胞均为单靶点产品。尽管单靶点CAR-T具有良好的疗效，但是仍有患者出现疾病进展和复发。有相关数据报道，使用CD19单靶点CAR-T细胞治疗的患者中，有超过50%的患者病情复发。 “肿瘤细胞表面特定靶点的丢失或表达的减少”被普遍认为是疾病进展和复发的主要原因。有报道称，在使用CD19 CAR-T治疗的B-ALL患者中，30%-95%的复发与细胞表面CD19缺失引起的疾病相关。 因此，通过给CAR-T细胞多增加一个或多个结合位点，即同时靶向两个或以上抗原或抗原的不同表位，有望提升治疗的特异性，更加准确地靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，从而增强肿瘤细胞的杀伤毒性。 CD19双靶点CAR-T 目前FDA已累计批准6款CAR-T细胞，除了两款靶向BCMA的产品（Abecma和Carvykti）之外，其余四款均为CD19单靶点CAR-T。此外，CD19也是目前CAR-T开发中最为成熟的一个靶点。因此，基于CD19 CAR-T细胞开发双靶点CAR-T细胞是最为常见的开发路线。

• CD19/CD22

       其中最常见的靶点组合为CD19/CD22。 CD22是B细胞表面抑制性辅助受体之一，在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面均有表达。CD19/CD22的靶点组合，可以覆盖原发与复发的B细胞恶性血液肿瘤患者的各种细胞亚群。 同时，在CD19丢失的情况下，CD19/CD22 CAR-T还可以通过结合CD22来控制疾病，防止疾病进展和肿瘤复发；而肿瘤细胞同时丢失CD19和CD22的可能性很低。 国内有不少公司正在开发CD19/CD22靶向的双靶点CAR-T，例如驯鹿医疗、恒润达生、北恒生物、优卡迪、亘喜生物、森朗生物等等（不完全名单），其中进度较快的有驯鹿医疗、恒润达生、北恒生物，这三家的CD19/CD20 CAR-T已经获得国家药监局的临床批件。 此外，值得一提的是，传奇生物研发管线内有一款靶向CD19/CD20/CD22的三靶点CAR-T细胞产品，被开发用于治疗非霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病(ALL)。

• CD19/CD20

       CD20是一种B细胞标志物，仅在前B细胞和成熟B细胞表达，是MS4A家族的非糖基化33-37 kDa磷蛋白成员。CD20在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。 事实上，CD20单抗已经在全球广泛应用超过二十年，在B细胞淋巴瘤和部分免疫疾病的治疗中仍具有较高地位。CD20是一个普遍认知的肿瘤治疗靶点，也有不少公司正在开发CD20单靶点CAR-T。 2020年10月，Nature Medicine刊登了一篇文章，显示了CD19/CD20 CAR-T在治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤治疗上的积极临床数据，数据显示：22例患者中，18例(82%)患者达到总体缓解（OR），14例(64%)完全缓解（CR），4例(18%)部分缓解（PR）。 但是相对来说，CD19/CD20 CAR-T的开发项目较少，进度也较慢。不久前，西比曼才刚刚申报了国内首款CD19/CD20 CAR-T的临床试验申请。

       BCMA是除了CD19之外，另一个获得商业化成功的CAR-T靶标。 BCMA是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，也被称为TNFRSF17或CD269。由于该蛋白广泛表达于MM细胞，不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），导致其成为多发性骨髓瘤的热门靶点。 目前亘喜生物有一款在研的CD19/BCMA CAR-T管线GC012F。此外，还有研究在评估通过CD19 CAR-T与BCMA CAR-T序贯治疗。 此外，还有不少其他CD19双靶点CAR-T的开发组合。但是因为数据较少，这边就不再展开来说。 BCMA双靶点CAR-T 刚才说到了BCMA，那就来提一下基于BCMA靶点开发的双特异性CAR-T。 BCMA多用于开发多发性骨髓瘤，而CD38也是多发性骨髓瘤的重要治疗靶标，已经有多款CD38靶向治疗产品获批上市。BCMA/CD38的CAR-T靶点组合，能够解决潜在的BCMA靶点丢失，导致CAR-T治疗后疾病进展或复发问题。但是值得注意的是，CD38在骨髓瘤细胞上高表达，而在正常淋巴细胞、髓样细胞及部分非造血来源组织中也有低水平表达。 同理，广泛在B细胞上表达的SLAMF7、CD138等，都是较为不错的BCMA双靶点CAR-T开发选择。 此外，重庆精准生物还开发了一款靶向BCMA/CD70的双靶点CAR-T细胞“C-4-29细胞制剂”，并且已经获得国家药监局的临床默示许可，适应症包括“CD70表达阳性的晚期肾细胞癌”和“治疗≥18周岁患有复发/难治性多发性骨髓瘤患者”。值得注意的是，其中CD70为国内首个申报注册临床并获默示许可的靶点。 总结 当然除了以上提到的CAR-T靶点组合，还有不少其他的靶点组合，例如成都总医院的刘芳团队开发的CD33/CLL1 CAR-T。 双靶点CAR-T的开发策略都是围绕着通过两个靶点的协同作用，进一步提升CAR-T治疗效果和安全性。 同时，相较于国外双靶点CAR-T的发展，国内的双靶点CAR-T的研究要更多一些，速度也更快一些。可以说，在双靶点CAR-T的开发上，中国处于国际领先水平。 2022年6月10-11日（周五-周六），由博腾生物、佰傲谷BioValley、BioBAY主办，上海理工大学-交大医学院、苏州医工交叉创新研究院协办的“2022第二届中国基因与细胞治疗青藜风云论坛”将于江苏苏州举行， 本次会议将设三大论坛（涵盖细胞与基因治疗、mRNA、溶瘤病毒、投融资等各个方面），将在去2021年基础上邀请政府药监相关人员、龙头资本、优秀药企、CDMO、知名媒体等多方助力，持续为细胞基因行业的青藜之士保驾护航，加快中国细胞基因公司高速发展。 点击阅读原文进行报名，即可参加会议！