血清尿酸与肾结石相关性的性别差异：中国的横断面研究

背景和目标

  尿石症的特征是高患病率和复发率。高尿酸血症与各种疾病有关。我们希望确定血清尿酸（UA）水平与肾结石（KS）之间的关系。方法 在这项基于人群的横断面研究中，共有82，017名在2017年接受全面检查的中国人被纳入其中。KS根据超声检查结果进行诊断。应用KS的完全调整比值比（OR）和两组之间的均值差来确定UA水平与KS的相关性。

结果

  在这项研究纳入的82，017名参与者（年龄18~99岁）中，有9，435名参与者（11.5%）被诊断患有KS。56.3%的人是男性。总体参与者的平均UA水平为341.77μmol/ L。具有KS的参与者报告的UA水平高于没有KS的参与者[平均UA水平369.91 vs. 338.11μmol / L;均数差（MD），31.96（95%CI，29.61〜34.28）μmol/ L]。在男性中，KS的OR从330μmol / L UA水平显着增加。UA水平每升高50μmol/L，KS形成的风险比男性UA水平330μmol/L增加约10.7%。男性的亚组分析与总体结果一致，但受试者体重不足[调整后OR，1.035（0.875~1.217）;MD， −5.57 （−16.45~11.37）]， 低胆固醇 [调整后 OR， 1.088 （0.938~1.261）;MD，8.18（−7.93~24.68）]或高估计肾小球滤过率（eGFR）[调整后OR，1.044（0.983~1.108）;MD， 5.61 （−1.84~13.36）].然而，在所有女性参与者或女性亚组中，UA和KS之间没有观察到显着关联。结论  在中国成年人中，UA水平与男性的剂量反应方式与KS相关，但在女性中则不相关。然而，在患有营养不良状况的男性参与者中，这种关联变得相当弱。

介绍

  肾结石（KS）是泌尿系统中最常见的疾病之一，患病率从亚洲的1~5%，欧洲的5~9%和北美的7~13%不等。约14%的患者将在1年内复发，而该比率在5年内攀升至25%，在10年内达到52%（1，2）。由于患病率和复发率高，KS损害患者的身心健康并造成沉重的经济负担（3）。KS 的治疗主要取决于手术方法，例如冲击波碎石术、输尿管镜检查和经皮肾镜取石术。KS患者通常需要重复手术，并伴有潜在的并发症，如出血，尿路感染和输尿管狭窄（4）。据报道，一些患者会出现脓毒性休克、出血导致肾脏丢失和死亡。需要非侵入性，有效和持续的治疗来预防KS的形成和复发（5，6）。它敦促更好地理解KS发展过程中的病理生理机制。

  尿酸（UA）是嘌呤代谢的最终产物，通过尿液排泄。高水平的UA会降低尿液pH值，导致铵盐的缓冲能力不足，最终导致晶体形成。UA可以通过增加尿中钙的排泄，减少柠檬酸盐的排泄以及尿中尿的过饱和度来促进氧化钙结石（7）。高尿酸血症被定义为男性受试者的UA ≥408μmol/L，女性受试者的UA ≥360μmol/L（8）。然而，最近的研究报告称，临界值可能不准确地预测几种疾病的发病率，如KS病、高血压和致命的心肌梗死（9-12）。Kim及其同事指出，当韩国人群中的UA水平为>297μmol/L（5.0 mg/ dl）时，KS的风险与UA水平呈正相关（9）。对于KS，到目前为止，对于临床医生可以采取预防措施的特定UA水平，尚未达成共识。为了更全面地了解UA在中国KS形成中的作用，我们首先分析了中国人群中血清UA水平与KS之间的关系。该研究侧重于性别差异，并应用受限制的立方样条来分别揭示男性和女性KS存在的UA水平的风险。计算UA水平的性别特异性临界值，以精确预防KS。

材料和方法

研究设计和参与者

  本研究摘自"中国人群常见慢性病影响因素"项目（IFCCDCP），2017年1月1日至2017年12月31日，个体在同济医院健康管理中心接受了综合检测（13）。本研究经华中科技大学同济医学院同济医院机构评审委员会批准（批准编号：TJ-C20160115）。该研究符合《赫尔辛基宣言》的道德准则。从每个参与者那里获得了书面知情同意。

  共收集了99，859个人的信息和测试结果。如果参与者年龄在18岁以下（n = 351），或者他们有肾畸形（n = 14），肾移植（n = 23），孤立肾（n = 205），或超声结局不存在（n = 1，267），则排除参与者。由于成对模式中的一些参与者中缺少数据（不是随机丢失），因此我们使用删除方法来处理丢失的数据（n = 16，492）。最后，共有82，017名参与者被纳入正式分析。

结果

讨论

  在2017年接受体格检查的来自慢性病队列的82，017名中国参与者中，发现UA水平升高与高于UA水平330μmol/L的男性以剂量反应方式患KS的风险较高有关。然而，在女性中，没有观察到与UA水平平行的KS风险显着增加。这些结果表明，KS的风险从低于正常上限的UA水平开始。此外，对于体重不足，TC水平低或eGFR水平高的男性，UA水平与KS发展之间的关联不再显着。 据我们所知，这是第一项研究中国人群中血清UA水平与KS发展之间关系的研究。尿石症的患病率在亚洲的不同地理位置存在很大差异。在西亚、东南亚和南亚，据报道患病率为5-19.1%，然而，东亚和北亚仅为1-8%（17）。KS的患病率在中国不同地区显示出相似的异质性，南方的患病率为11.6%（18）。此外，中国患病率最高的是四川省的13.69%，其地理位置接近湖北省（19）。

  因此，进一步了解KS在中国人口中的发展非常重要。 以前的研究已经证明了高尿酸血症和尿石症之间的关系，使用国家健康和营养检查调查2007-2008的数据和来自康布克三星健康研究（9，20）。令人信服的证据包括别嘌呤醇和其他降尿酸盐疗法可以降低KS的复发率（21）。此外，临床和实验室实验表明，氧气和氧化应激随后的炎症免疫反应被广泛认为促进KS的启动（22，23）。UA及其单阴离子尿酸盐增加氧化损伤并灭活对氧化应激诱导肾损伤敏感的酶，尽管血清UA在生理情况下起着有效的抗氧化剂的作用（24）。最近的研究描述了肾小管细胞对高剂量UA的反应，这部分解释了高尿酸血症可以诱导混合（UA和氧化钙）KS（25）。

  由于据报告，UA负责各种组成部分的KS，因此控制UA的水平可能是防止KS形成的关键点。需要进一步研究血清UA水平与尿石症之间关系的机制。 我们发现UA在男性和女性中差异性地促进了KS的形成。血清UA水平与KS之间关联的性别差异的一种可能的解释是性别类固醇差异，导致男性和女性之间氧化应激，炎症和免疫反应的不同状态（26）。

  睾酮被认为是肾脏疾病的诱发因素，而E2已被证明对女性具有保护作用（27）。从力学上讲，睾酮增加肾小管细胞表面的α-烯醇化酶表达，这有助于晶体细胞粘附（28）。外源性睾酮增加结石事件的风险，而雄激素剥夺治疗和非那雄胺降低肾结石（的风险29，30）。雌激素可以降低尿钙和草酸钙的饱和度，降低氧化钙晶体受体的表面表达，缓解细胞内代谢，并促进细胞增殖和组织愈合，以防止KS的形成（31，32）。最近的一项比较研究表明，绝经后状态与KS发展的风险较高有关（33）。

  此外，更年期与较高的UA水平独立相关，可以通过雌激素的使用来降低（34）。需要更多的研究来揭示减少UA水平与女性尿石症之间关联的机制。在根据UA水平防止KS形成时，应考虑性别差异。 在体重不足、TC 水平低或 eGFR 水平高的男性中，KS 发展与 UA 没有显著相关性。从肌酐计算的高eGFR水平可能是由肌肉损失引起的，这表明营养不良状态（35）。我们推测，营养不良状况会减弱UA与KS之间的关联，即足够的营养状况可能是KS发展所必需的。由于低Alb水平（<35 g / L，n = 50）和低TP水平（<60 g / L，n = 17）的人群很少，这也反映了营养不良状况，因此没有对这两个因素进行亚组分析。饮食因素有可能影响与KS形成相关的微生物群组成，然而，营养不良与KS之间的相关性仍有待阐述（36）。 我们在模型中调整了 UpH，因为在不同的 UpH 水平下可以形成不同的宝石类型，而以前的研究尚未包含这些类型。碱性UpH有利于含钙和磷酸盐结石的结晶，而酸性尿液UpH促进草酸钙，UA和胱氨酸结石的形成（37）。在这项研究中，UpH用于反映结石类型和尿液化学。调整尿液pH值后，UA水平仍然与男性KS的发展显着相关。 

  除KS外，UA还会引起许多其他疾病，其阈值低于正常上限（38）。从预防痛风的角度来看，建议将血清UA水平维持在尿酸钠饱和点（≤360μmol/L）以下（39）。高尿酸血症被证明是2型糖尿病发展的独立危险因素，并预测高血压（40）。UA水平升高与充血性心力衰竭，卒中和心房颤动的风险有关（41）。然而，从预防高血压的角度来看，男性UA水平的临界值为345μmol/L，女性为274μmol/L（42）。在这项研究中，关于尿石症的发展，建议男性UA水平的临界值为330μmol/ L。我们建议应提高UA水平的疾病和性别特定临界值，以便进行精确的预防和治疗。

局限性

  这项研究仍然有几个局限性。首先，研究结果是观察性的，没有确定因果关系。相反，我们使用受限三次样条方法构建KS和UA之间的剂量 - 反应关系。其次，尿石症由美国诊断，而不是非造影剂CT。作为一种无辐射且低成本的影像学检查方法，强烈建议 US 用于大量人群的筛查（43）。第三，缺失数据通过删除而不是应用统计方法进行处理。它基于这样的考虑，即数据没有遵循"随机缺失"模式，因为参与者通常缺席了一整套测试。在敏感性分析中，在排除缺少数据的参与者后，未观察到显着差异。第四，未获得饮食信息以调整效应大小。然而，与基因效应相比，饮食因素解释了UA水平的变化非常小（44）。第五，我们缺乏痛风和更年期的历史，尽管据报道痛风和更年期与KS的形成有关。有必要对痛风和更年期进行进一步研究。

结论

  在中国成年人中，UA水平升高与高于UA水平330μmol/L的男性以剂量反应方式患KS的风险较高有关。然而，在女性中未观察到与UA水平平行的尿石症风险增加。我们建议将UA水平降低到低于正常上限的水平，以防止KS的形成。这些发现将有助于揭示尿石症的病理生理学，并进一步揭示KS发展和复发的预防。