Claudin18.2——120万一针的CART在胃癌治疗中的破局

胃癌患者的“希望之星”

据佛若斯特沙利文数据显示，2015年全球胃癌药物市场规模已破百亿美元，中国超过40亿美元，未来仍将持续增长。  胃癌是中国仅次于肺癌的第二大癌种，然而目前针对胃癌的免疫治疗药物多处于研究之中，难以满足如此庞大的市场需求。  近年来，Claudin18.2展示出了良好的胃癌等恶性实体瘤的治疗效果、安全性及可耐受性，是一种有潜力的新型肿瘤治疗靶点，是胃部肿瘤靶向治疗的理想补充。  

国内外企业积极对Claudin18.2展开差异化布局，单抗、双抗、 ADC及CAR-T等领域的研发正呈现如火如荼的态势：

2021年10月4日，再鼎医药在Clinicaltrails.gov网站登记了Claudin 18.2抗体ZL-1211的美国1/2期临床，计划入组162例晚期实体瘤患者；

2021年10月14日，天境生物Claudin 18.2/4-1BB双抗TJ033721的临床试验申请获得NMPA受理；同日，礼新医药自主研发的CLDN18.2 ADC  LM-302获得临床默示许可。

Claudin18.2表达具有高度特异性，在健康组织中仅局限表达于胃黏膜分化的上皮细胞；在肿瘤中，Claudin18.2广泛被激活而高表达于胃（70-80%）、胰腺（60%）、卵巢、肺等组织。肿瘤细胞极性的紊乱可导致细胞表面Claudin 18 .2蛋白表位暴露，并出现异常激活。由于Claudin18.2高度选择、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。

吉满生物可提供Claudin18.2稳定细胞株，可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。

经FACS验证，Anti-Claudin18.2抗体可与HEK293/ Claudin18.2稳定细胞株特异性结合。  

文末附有部分产品列表。吉满生物紧随生物制药前沿资讯，布局百余种靶点，预制上百株鲜活表达细胞系、功能细胞系，详情联系18916119826咨询，获取相关信息。

目前，全球针对 Claudin18.2的产品主要有单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T 和 ADC这四大类。就研发速度而言，全球尚无该靶点的药物上市，Astellas的单抗Zolbetuximab研发速度最快，处于临床Ⅲ期；国内多数Claudin18.2项目处于临床早期开发阶段，后备力量雄厚。

Claudin18.2单抗：拭目以待

尽管双抗、ADC及CAR-T等新疗法各具所长，单抗仍是目前成药性最大的药物类型，国内外单抗研发赛道的“黑马”正在奋力冲刺：

Claudin18.2单抗赛道领先的是Astellas的Zolbetuximab（IMAB-362），已在全球多中心开展Ⅲ期临床试验，适应症为Claudin18.2阳性，Her2阴性的局部晚期，不可切除或转移的胃及胃食管交界处腺癌。Ganymed公司研发的抗Claudin18.2嵌合抗体zolbetuximab，在2016年ASCO上公布的亮眼数据直接导致当年被Astellas以16亿美元收购，Claudin18.2一时间成为业界研究热点。数据显示，相较于EOX(卡培他滨)单独治疗，联合Zolbetuximab可显著提高患者PFS（median 5.7 vs 7.9 mon）和OS（median 8.7 vs 12.5 mon）。  

Zolbetuximab的最新临床Ⅱ期的数据再次显示其巨大的治疗潜力：在晚期胃癌及胃食管交界处癌的治疗中，接受Zolbetuximab+EOX联合用药的患者展现出了更长的PFS和OS，且对于Claudin18.2阳性细胞占比高于70%的患者治疗效果更佳；Zolbetuximab+EOX组的中位PFS为7.5个月（n=77），而单独EOX组为5.3个月（n=84）。然而，在Claudin18.2阳性细胞>70%的患者中，两种治疗方案的中位PFS分别为9.0个月（n=57）和5.7个月（n=59）。而在Claudin18.2阳性细胞>70%的患者的治疗中，Zolbetuximab+EOX组的中位OS（16.5个月）比单独EOX组（8.9个月）延长近一倍。  

继Zolbetuximab之后，全球第2款Claudin 18.2靶向单抗TST001，是中国首个进行中美同步开发且在中国开发进度最快的Claudin18.2项目。2021年7月28日，FDA授予创胜集团的TST001用于治疗胃癌及胃食管连接部癌的孤儿药资格认定。美国对于CMC的要求非常高，从确定备选药物分子，到正式启动 CMC开发，到中美IND获批，仅仅用了12个月。TST001的Ⅱa期临床试验的首例患者已于今年8月17日顺利完成给药。

TST001 为创胜集团通过其免疫耐受屏障突破技术平台自主研发的第二代靶向 CLDN18.2 的重组人源化单克隆抗体侯选药物。TST001 可高亲和力特异性结合 CLDN18.2 蛋白并利用 NK 细胞介导抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 机制直接靶向杀死表达 CLDN18.2 蛋白的肿瘤细胞。凭借先进的工艺技术，TST001 的岩藻糖含量得以在生产中大大降低，进一步增强了 TST001 的 ADCC 介导的肿瘤杀伤活性。TST001 在小鼠体内药效实验中展示了比Zolbetuximab类似物更好的抗肿瘤疗效。  

Claudin18.2双抗：强强联手

2020AACR年会上公布了全球首个claudin18.2/PD-L1双特异抗体SPX-301临床前数据，SPX-301采用了Sparx自主知识产权的SMARTOPTM模式构建，并且利用其LEMMAbTM噬菌体展示技术分段优化。这类新型双抗构建模式除了具有表达量高、无错配、高水溶性、高稳定性等优势外，还强调对耐酸性和低解离速率的优化。SPX-301与CLDN 18.2、PD-L1结合力、免疫原性、和聚合性都与单抗类似，但在细胞实验中显示优于单抗的功能活性。

动物实验结果表明，SPX-301具有和单克隆抗体类似的药物动力学特征（下左），对小鼠的抗药抗体（ADA）水平也很低，所以可能免疫原性较低、安全性良好（下中）。小鼠接种实验表明，SPX-301能有效地抑制稳定表达CLDN 18.2的MC38肿瘤生长，且具有统计学显著（p=0.01）。据报告人朱贵东博士指出，目前Sparx公司已经开始了SPX-301的中试和安全性评价，建立了SPX-301的稳定细胞系，且收率和单克隆抗体相仿。根据公开数据库信息，SPX-301是目前全球首次披露的进入中试阶段的抗CLDN 18.2/PD-L1双特异抗体。  

2021AACR公布的临床数据显示，嘉和生物研发的Claudin18.2/CD3双抗GB264表现出与单抗相似的高亲和力，并对Claudin18.2阳性细胞产生强烈的ADCC及CDC效应。

此外，安进/百济神州的AMG 910为半衰期延长 (HLE) 抗 CLDN18.2 x 抗 CD3 双特异性T细胞接合剂 (BiTE) 分子，是首个进入临床阶段的Claudin 18.2双抗，今年7月1日临床申请获得CDE受理，目前正在全球处于胃癌或胃食管交界处癌的I期临床阶段。AMG 910建立在安进的第二代BiTE技术平台基础上，scFv串联后融合到单链Fc上，使其在具备双特异性结合能力的同时防止发生链内 VH 和 VL 配对，其主要问题是半衰期较短。

Claudin18.2 ADC：潜力可期

CMG901 是康诺亚开发的全球首款Claudin 18.2 ADC，于2020年12月9日启动Ⅰ期临床试验，有望通过“旁观者效应”在低表达胃癌或其它实体瘤中实现突破。    

CMG901是由靶向Claudin 18.2 的人源化单抗CM311 和微管聚合蛋白抑制剂MMAE 通过可裂解连接臂偶联而成的ADC。  

CMG901 可将细胞毒素MMAE 靶向递送给Claudin 18.2 阳性的肿瘤细胞，当CMG901 被肿瘤细胞内化，细胞溶酶体可以释放出MMAE，阻止微管蛋白的聚合并因此导致肿瘤细胞死亡。另一方面CM311 可以激活抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC）协同杀伤肿瘤细胞。  

数据显示，CMG901 在药物效力和耐受性方面优于裸抗：

（1）在Claudin 18.2 高表达和低表达细胞中，与zolbetuximab 类似物相比，CM311 与靶细胞的结合具有更高的结合活性：

（2）CM311能够诱导出比zolbetuximab 类似物更强的ADCC和CDC 活性：

CMG901临床进展在同靶点药物中处于领先地位，疗效有望优于裸抗，成本优于CAR-T 疗法，拭目以待CMG901的更多佳讯！

Claudin18.2 CAR-T：渐入佳境

目前，CAR-T疗法在实体瘤方面的瓶颈有待突破，而Claudin 18.2的一些独特性使得它有潜力成为针对实体瘤的CAR-T疗法的理想靶点。  

科济自主研发的CT041为全球唯一获得IND许可的靶向CLDN18.2的CAR-T细胞，目前在中国和美国进行临床试验，在2020年获得FDA授予的孤儿药产品资格认定，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌，并于2021年获得欧洲EMA授予“孤儿药产品”认定，用于治疗胃癌。科济药业的Claudin 18.2 CAR-T疗法亮相2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO），治疗晚期胃癌临床数据亮眼：  

截至2021年4月8日，37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，细胞输注剂量分别为2.5×108，3.75×108和5×108 CAR-T细胞。约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。28名胃癌/胃食管结合部癌患者中，67.9%的患者有腹膜转移，42.9%既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗药物治疗，35.7%既往接受过TKI药物治疗。  

从具体临床数据来看，CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。约95%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，均为1级或2级。  

疗效方面，在36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%。  

在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D) 2.5×108 CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月   。  

在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，亚组分析显示了ORR在CLDN18.2表达水平和既往抗PD-(L)1单抗治疗等不同基线特征情况下均可维持在50%或以上。  

历史数据表明，胃癌至少2线治疗失败的患者，化疗药物的有效率约为4%~8%，抗PD-1单抗的有效率约为11%。因此，相比于胃癌末线患者的其他治疗药物，CT041在客观缓解率上已经取得显著提升。由于本期试验中已有较多患者曾经接受过抗PD-(L)1单抗治疗，本期疗效数据，表明CT041有可能成为晚期胃癌患者新的治疗手段。