【中西合璧】针灸对胃癌辅助化疗患者生活质量的影响

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

Yan-juan Zhu, MM, Xiao-yu Wu, MD, Wei Wang, MM#, Xue-song Chang, MM, Dan-dan Zhan, MM,De-chang Diao, MD, Jian Xiao, MD, Yong Li, MD, Dong Ma, MB, Ming Hu, MB, Jian-chang Li, MB, Jin Wan, MD,Guan-nan Wu, MM, Chuan-feng Ke, MM, Kai-yu Sun, MD, Zhi-liang Huang, MD, Tai-yuan Cao, MB,Xiao-hui Zhai, MD, Ya-dong Chen, MM, Jian-jun Peng, MD, Jun J. Mao, MD, and Hai-bo Zhang, MD  

摘要

背景：胃癌患者在胃切除术后辅助化疗期间健康相关生活质量(HRQOL)下降。

目的：本先导性研究旨在评价电针治疗对这些患者的HRQOL和症状负担的初步疗效和可行性。

方法：在这项开放、多中心、平行对照试验中，计划接受辅助化疗的胃癌患者被随机分配到高剂量电针组(每个化疗周期7次，共3个周期)、小剂量电针组(每个化疗周期3次)或仅接受常规护理。穴位处方由双侧ST36(足三里)、PC6（内关）、SP4（脾经）、DU20（百会穴）、EX-HN3（印堂）和特定背俞穴组成。患者每周完成癌症治疗功能评估(FACT-GA)和埃德蒙顿症状评估系统(ESAS)。主要结果是FACT-GA的胃癌分量表(GACS)的不同分组之间的差异。

结果：在66例随机患者中，58例根据意向治疗原则进行分析，45例在PPS（符合方案）组。PPS组的高剂量电针组、低剂量电针组和对照组的GACS平均分分别为52.12±9.71、51.85±12.36和45.37±8.61。与对照组相比，电针治疗组GACS平均得分显著提高(51.98±10.91vs.45.37±8.61，P=0.039)。电针治疗在干预结束时也产生了ESAS缓解(14.36±12.28vs.23.91±15.52，P=0.027)。电针组患者≥3级白细胞减少(0% vs.15.79%，P=0.031)和中性粒细胞减少(2.56% vs.26.31%，P=0.012)更低。

结论:电针在改善胃癌患者辅助化疗期间的HRQOL、控制症状负担、降低毒副反应等方面显示出良好的效果。未来开展充分而有力的试验来确认电针的具体效果是可行的，和必要的。

关键信息

本文描述了一项多中心随机临床试验，共58例胃癌患者在胃切除术后接受辅助化疗。结果表明，电针可以改善这些患者的生活质量，控制症状负担，降低化疗的毒性。

背景

胃癌是世界上第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。胃癌切除后辅助性化疗仍是治疗局部胃癌的首选策略，可提高患者的长期生存率。然而，胃切除术的后遗症和辅助化疗的毒性导致健康相关生活质量(HRQOL)显著下降。这在胃切除术后的前三个月尤其令人担忧，最常见的症状是恶心、早饱、反流和疼痛。这些症状甚至可能导致化疗终止。因此确定辅助化疗期间控制症状负担、提高HRQOL的干预措施具有重要的临床意义。

针灸是中医的一个组成部分，在肿瘤学中是一种流行的中西医结合干预方法。针刺可以减轻癌症患者的各种症状和治疗相关的毒性，包括疼痛，疲倦，恶心呕吐，和周围神经病变，这些在胃癌术后患者中也很常见。因此我们推测针灸可能也有助于控制胃癌患者的症状负担，改善辅助化疗患者的HRQOL。然而针灸对这些患者的疗效从未见过报道。

本先导研究的目的包括：1、评估电针对胃癌辅助化疗患者的HRQOL和症状负担的影响程度。为了提高研究结果的普适性，本研究采用统一电刺激参数的电针，而不是人工针刺。2、针对肿瘤学环境下的最佳针灸剂量尚缺乏证据，为将来的试验提炼最佳电针频率。因此，本研究设高剂量电针组和低剂量电针组。3、为了评估更大规模临床试验计划的可行性和优化后勤保障，还评估了本研究中的EA和问卷完成率。

方法：

研究对象

我们从2019年1月到2020年2月在中国七家医院进行了一项多中心、三组(大剂量电针、低剂量电针和对照)的平行随机临床试验。这项研究在每个地点的参与者登记前都得到了各医院伦理委员会的批准，包括广东省中医院(BF2018年-118)，中山大学第一附属医院(2019年−091)，南京中医药大学附属医院(2018NL-172)，中山大学附属第六医院(2020ZSLYEC-029)，广东省人民医院(GDREC2019339H)， 广州医科大学附属肿瘤医院和研究所(2019-1)，广州医科大学第一附属医院(2019年−43)。所有参与者在随机化之前都提供了知情同意。该研究已注册于临床试验(NCT03753399)，并于2018年11月27日首次发表。我们根据2010年综合试验报告标准(CONSORT)和2010年扩展针灸临床试验干预报告标准11(表S1)进行并报告了这项研究。

研究纳入标准包括：1)R0切除和D2淋巴结清扫后病理诊断为Ⅱ/Ⅲ期胃或食道胃交界癌的患者；2)经影像检查证实无肿瘤复发的患者；3)切除后未接受化疗并计划接受至少3个周期辅助化疗的患者；4) 18−75岁；5)ECOG评分≤2；6)器官功能正常，定义为中性粒细胞绝对计数≥1.5 ×/L，血小板≥100 ×/L，血红蛋白≥90 g/L，血肌酐≤1.5 mg/dl(133 mmol/L)，或肌酐清除率≥60ml/min，总胆红素≤1.5 ×正常值上限(ULN)，丙氨酸转氨酶≤2.5×ULN，天冬氨酸转氨酶≤2.5 ×ULN；7)能很好地理解研究并完成研究问卷的人。排除标准包括：1)无法完成基线评估；2)有针头恐惧症；3) 目前诊断为心理疾病（例如：重度抑郁；强迫性神经官能症；精神分裂症）；4)具有自身免疫病病史，血液病史，器官移植史或长期服用激素或免疫抑制剂的患者；5)植入心脏起搏器的患者；6)术前接受过新辅助放射治疗的患者；7)未来三个化疗周期内接受辅助放射治疗的患者；8)目前的活动性感染患者；9)在过去六周内接受过针灸治疗的患者；10)怀孕或哺乳期间接受过针灸治疗的患者。

随机化

分为高剂量电针组、低剂量电针组和对照组(1：1：1)，采用中国医学科学院西苑医院临床药理研究所提供的允许完全分配隐藏的中央随机系统。随机分配按切除范围(全胃/近端或远端胃切除)和新辅助化疗状态(是或否)进行分层。

干预

所有参与者均接受CapeOx或SOX方案的辅助化疗。CapeOx方案包括奥沙利铂130 mg/，第1天静脉滴注；卡培他滨1000 mg/，每日2次，连续14天，每21天一次。SOX方案包括奥沙利铂130 mg/m2，第1天静脉滴注，S-1剂量每日2次，连续14天，每21天一次。S-1剂量按体表面积计算：BSA<1.25 m2，80 mg/d，1.25 m2≤BSA<1.5 m2,100 mg/d，BSA>1.5 m2,120 mg/d。

高剂量组的参与者在每个化疗周期中接受了7次电针治疗(第一周3次，接下来的两周每周两次)，在前三个化疗周期中总共21次。低剂量组在每个化疗周期内接受三次电针治疗(每周一次)，在前三个化疗周期中总共接受九次电针治疗。穴位处方包括标准穴位和精选穴位, 标准分包括双侧ST36(足三里穴)、双侧PC6(内关穴)、双侧SP4穴(公孙穴)、DU20穴(百会穴)、前HN3穴(银堂穴)。取穴为膀胱经中背俞穴，按中医辨证取穴(见补充方法)。穴位处方是根据中医理论和我们的临床经验设计的，以益气为主，考虑到胃切除术后化疗期间胃癌患者最常见的胃肠道症状。

来自11个针灸站点的具有至少2年经验的有执照的针灸医生进行电针干预。在对研究参与者进行电针治疗之前，所有的针灸医生都接受了关于特定方案的培训，并完成了研究核对表，XSC检查了文件并提供了反馈，以确保治疗的准确性。针灸医生置入和操作针(25毫米或40毫米和0.25毫米口径，北京汉仪医疗器械有限公司)，直到患者报告得气有酸痛、温暖、刺痛或沉重的感觉。对于电针，参与者是坐着、俯卧或侧卧。针刺针垂直插入，ST36约20-30 mm，Sp4、PC6 10−20 mm。对于督穴、阴穴和背俞穴，针刺深度为10−15 mm，与皮肤成30度角。使用电刺激器(G6805-1电针仪；中国青岛鑫盛实业有限公司)将双侧2赫兹电流连接到ST36和PC6点。留针20分钟。

结果衡量

采用中文版《癌症治疗-胃功能评估问卷》(https://www.facit.org/)评估健康相关的生活质量)，经中国人群验证，具有良好的信度、结构效度和敏感度。FACT-Ga由五个子量表组成，包括身体幸福感(7个条目)、社会/家庭幸福感（7个条目）、情感幸福感（6个条目）、心理幸福感（6个条目）、功能幸福感（7个条目）和胃癌子量表(GACS，19个条目)。得分越高，表明HRQOL越好。患者在化疗前完成FACT-Ga，然后在研究期间每周一次(三周/周期 ×三个周期，总共10次)使用患者日记。在这项初步研究中，GACS子量表是HRQOL的主要指标，因为它是针对胃癌的。

采用中文版艾德蒙顿症状自评量表(ESAS)评定症状负担。中文版ESAS包括11种症状，包括疼痛、疲劳、恶心、抑郁、焦虑、嗜睡、食欲不振、不适、瘙痒、呼吸急促和其他问题使用数字评分表(NRS)进行评分，范围从0到10。分数越高，症状越严重。由于瘙痒症状是针对黄疸患者的，这在我们的参与者中并不常见，而且不包括在其他版本的ESAS中，我们没有对瘙痒症状进行评分。因此只记录了10种症状，在本研究中，ESAS总分从0到100。

主要结果是三个化疗周期内GACS评分的平均值。我们选择这个作为主要结果，因为电针对HRQOL的影响应该持续到整个干预阶段，而不是在任何特定的时间点。次要结果包括试验结果指数变量的平均得分(TOI=PWB+FWB+Gacs)、FACT-GA总分(PWB+SWB+EWB+FWB+Gacs)和ESAS总分。治疗组的盲法对象不包括研究组，在每个化疗周期之前，根据国家癌症研究所不良事件共同毒性标准(NCI-CTC AE，V4.0)监测不良事件(AEs)。

统计分析

根据本研究的统计分析计划，主要结果应根据意向治疗(ITT)原则进行比较。然而，由于新冠肺炎大流行，13.79%的参与者没有按照方案完成治疗。因此，我们修改了我们的分析，比较按符合方案集(PPS)人群的结果；我们还比较了ITT人群中的差异作为敏感性分析。采用最差观测结转(WOCF)方法对缺失数据进行推算。组间比较采用t检验、事后检验采用最小显著差异的单因素方差分析(ANOVA)、卡方检验和Fisher’s精确检验。重复测量的方差被用来检验干预期间和每个化疗周期之间的受试者内部差异。使用SPSS(版本16.0)对数据进行分析。统计学家对治疗组没有使用盲法。

根据Munene G等人的调查轨迹，我们假设对照组的GACS平均得分为40分，标准差为10。作为先行研究，我们计划招募总共54名患者，随机化电针组36人(高剂量组18人，低剂量组18人)，对照组18人，允许81%的检验效能来检测电针组和对照组之间的GACS标准差差异8.2，这对GACS来说是最小的重要差异(MID)，使用双侧假设检验，显著性水平为0.05。我们希望超过90%的参与者按照方案完成干预并回答所有问卷，确定进行更大规模试验的良好可行性。因此，我们假设退出率为10%，总共需要60名受试者(每组20名)。

结果

结果的可行性

共对167例患者进行了资格评估，66例患者被随机分为两组。8名患者在随机化或基线数据收集后拒绝参与。最后共分析58例患者，其中5例(8.62%)在治疗过程中没有FACT-GA或ESAS数据归为ITT人群。

共有10名患者没有按照方案完成针灸治疗；对于6名患者，这是由于新冠肺炎大流行。另外两名患者也因为新冠肺炎大流行而拒绝了第三周期的辅助化疗。此外，对照组中有一名患者在研究期间没有完成FACT-GA或ESAS数据。最后，共有45名患者作为PPS人群进行了分析(图1)。不考虑新冠肺炎疫情的影响(8/58，13.79%)，退出率为8.62%(5/58)。

研究人群的患者特征和治疗

研究人群的基线特征在各组之间达到很好地平衡(表1)。平均年龄为55.95±11.23岁。男性36例(62.07%)，诊断为Ⅲ期40例(68.97%)。大多数患者的ECOG(PS)评分为1(86.21%，50/58)，仅1例患者评分为2(小剂量电针组)。远端胃切除32例(55.17%)，全胃切除22例(37.93%)，近端胃切除4例(6.90%)。28例(48.28%)行腹腔镜手术，其余均行开腹手术。只有8例(13.79%)接受了新辅助化疗。从手术到第一个辅助化疗周期的中位时间为30天(25%−为75%，25−38天)。大多数患者(87.93%，51/58)使用CapeOx方案，5例(8.62%)患者最初使用CapeOx方案，但后来改为其他含有奥沙利铂方案。另外两名患者接受SOX方案治疗。每次治疗的穴位中位数为12个，范围为10−14。

电针显著改善预期生活质量

GACS(P<0.001)、TOI(P<0.001)和FACT-GA(P<0.001)评分在干预期间有显著差异，最差的评分发生在每个化疗周期的第7天(图2a)。GAC(P=0.320)、TOI(P=0.403)或FACT-CA(P=0.525)各化疗周期间差异无统计学意义。EA组患者化疗期间GACS(51.98±10.91比45.37±8.61，P=0.039)和TOI(85.71±19.47比75.51±13.30，P=0.043)均显著高于对照组(图2A，表S2)。电针治疗在FACT-GA(P=0.067)和其他分量表(图2A，图.S1a)的平均分数更好但不具有统计学意义。在使用ITT人群(图2B)的敏感性分析中，EA组和对照组之间GACS(P=0.058)、TOI(P=0.069)和FACT-GA总分(P=0.070)的变化趋势相似，尽管没有显著差异。

电针有助于减轻症状负担

干预期间ESAS评分差异有统计学意义(P<0.001)，每周期化疗后1周症状负担最重(图3A)。各化疗周期间ESAS评分差异无统计学意义(P=0.572)。电针组和对照组干预期间的平均焦虑自评量表评分差异无统计学意义(22.21±15.49比28.81±15.18，P=0.170)。然而，最新报告的干预结束时报告的ESAS评分，电针组显著低于对照组(14.36±12.28vs.23.91±15.52，P=0.027，表S2)，这表明电针治疗在降低ESAS总评分方面具有良好的效果(图3A)。在ESAS问卷中记录的症状评分在电针组和对照组之间没有显著差异，除了最后报告的不适感(2.18±1.95 vs.3.47±2.27，P=0.049)、疼痛(0.82±1.25 vs.1.76±1.82，P=0.045)和呼吸短促(0.82±1.28 vs.1.88±1.69，P=0.021，图.S2)。在ITT人群的敏感性分析中，EA组和对照组之间ESAS总分的变化趋势相似，尽管没有显著差异(图3B)。

电针剂量与疗效的关系

在高剂量电针组和低剂量电针组之间在GAC(P=0.945)、TOI(P=0.855)、FACT-GA(P=0.677)、ESAS(P=0.717，图4)或其他FACT-GA子量表上没有显著差异(图S1b)。有趣的是，在症状和心理上结合PwB(P=0.702)和EWB(P=0.707)子量表，电针的疗效在高剂量组和低剂量组之间非常相似(图S1b)。然而，在与社会相关的SWB(P=0.268)和FWB(P=0.311)领域，高剂量电针的得分甚至比低剂量电针差，尽管差异不显著(图S1b)。

安全数据

高剂量电针组、低剂量电针组和对照组与治疗相关不良反应发生率分别为94.74%(3−4级，15.79%)、95.00%(3−4级，15.00%)和100.00%(3−4级，31.58%)(表2)。最常见的不良反应依次为恶心(75.86%)、中性粒细胞减少(60.34%)、白细胞减少(50.00%)、周围感觉神经病变(46.55%)、呕吐(39.66%)、贫血(39.66%)、腹泻(34.48%)、ALT/AST升高(34.48%)。最常见的3−4级不良反应是中性粒细胞减少(10.34%)、呕吐(8.62%)、恶心(6.90%)和白细胞减少(5.17%)。电针治疗后白细胞3-4级减少(0%比15.79%，P=0.031)和中性粒细胞减少(2.56%比26.31%，P=0.012)。电针组3-4级AEs降低(15.38%比31.58%，P=0.153)，所有级别的中性粒细胞减少(30.77%比68.42%，P=0.380)和呕吐(33.33%比52.63%，P=0.159)，但差异无统计学意义。 

讨论

胃切除和围手术期化疗提高了Ⅱ-Ⅲ期胃癌患者的生存率。然而胃切除术后的后遗症加重了患者的症状，降低了患者的生存质量，尤其是在术后3个月内。不幸的是，在接受辅助化疗时，缺乏有效的治疗方法来控制症状和改善HRQOL。据我们所知，这项试验是第一项关于在胃癌患者这一特定和具有挑战性的时期使用针灸控制症状和提高生活质量的研究。

最好的肿瘤临床护理不仅要注重延长患者的生存时间，还应改善患者在治疗和生存期间的HRQOL。越来越多的证据表明针灸对癌症相关症状的影响，使我们研究了针灸在胃癌患者中的作用。在一项针对56名晚期胃癌患者的临床试验中，针灸有助于减少胃肠道症状。此外，也有报道称，针灸可以帮助预防或减少胃癌患者胃切除术后的肠梗阻。与这些特定症状的发现一致，我们的数据有助于在术后辅助化疗的困难时期电针改善HRQOL的效果。不管新冠肺炎大流行的影响如何，不到10%的退出率表明进行更大规模临床试验的良好可行性。如果初步观察可以在未来的大型临床试验中得到证实，在这个充满挑战的时期，针灸可能会被整合到肿瘤护理服务中，以改善胃癌患者的HRQOL。从理论上讲，针灸剂量对疗效的影响与药物一样重要。然而，肿瘤科的针灸频率从每天到每周不等，主要取决于针灸医生的经验，而不是来自临床试验的证据，这表明剂量是针灸的关键研究领域。一项单独的患者荟萃分析表明，针灸次数越多，慢性疼痛患者的预后越好。然而在肿瘤学环境中可能不是这样，因为我们的数据表明，高剂量电针(每周2-3次)在改善高危生活质量方面并不比低剂量电针(每周一次)更有效。由于频繁的抗肿瘤治疗，接受化疗的癌症患者经常遭受增加的旅行和经济负担；大剂量针灸需要更多的时间和成本。这可能在一定程度上解释了我们的数据，在社交相关的SWB和FWB域(图S1b)，以及抑郁(P=0.337)和焦虑(P=0.358)症状(未见报道)，大剂量电针的效果比小剂量电针差，但并不显著。此外，对于卫生系统来说，大剂量针灸还需要更多的人员和空间要求。因此，每周针灸似乎是未来试验的最佳剂量，然而，还需要更多的证实。

我们的数据表明，电针不仅改善了主观的HRQOL，而且还降低了客观的高级别白细胞减少症和中性粒细胞减少症。先前的探索性Meta分析也表明，在化疗或放化疗期间，针灸的使用与患者的白细胞增加有关。在一项对接受化疗的妇科恶性肿瘤患者进行的先导性随机对照临床试验中，也观察到了用于针灸的白细胞计数升高的临床相关趋势。最近张勇等人报道了针刺促进进展期胃癌患者外周血单个核细胞和血浆中典型Th1细胞漂移，升高IFN-r，降低IL-4和IL-6水平。所有这些结果以及我们的数据表明，针刺可能对癌症患者的免疫系统有调节作用，而动物模型的基础研究表明，这可能是通过迷走神经调节的。如果未来的临床试验证实电针可以预防3级白细胞和中性粒细胞减少，它可能会增加化疗的耐受性，从而延长胃癌患者的长期生存。

这项研究有一定的局限性。首先，我们没有使用假针灸作为对照。本研究旨在确定电针改善胃癌辅助化疗患者生活质量的初步效应大小。不能排除针灸的安慰剂作用，应该进一步探索。其次，由于新冠肺炎的流行和相对较高的退出率，我们修改了在PPS人群中的分析方法，使用ITT数据作为敏感性分析。此外，尽管我们使用WOCF方法输入缺失数据以减少偏差风险，但研究人员和统计学家对处理组没有使用盲法，具有潜在的偏差风险。因此，我们的发现应该被解释为初步的，而不是最终的。最后，本研究是在中国进行的并可能需要在世界其他地区的卫生保健环境中重复，以确定研究结果的普适性。

结论

电针在改善胃癌患者辅助化疗期间的HRQOL、控制症状负担、降低毒副反应等方面具有良好的疗效。未来开展充分而有力的试验来确认电针的具体效果是可行的，和必要的。

翻译：罗青，校审：朱明、彭生