陈煜教授：ACG《慢加急性肝衰竭临床指南》解读

       近日，《美国胃肠病学会慢加急性肝衰竭临床指南》于American Journal of Gastroenterology重磅发布，首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授、陈煜教授团队对指南进行摘译和解读。在3月30日举行的“重肝在线”直播中，陈煜教授对该指南进行解读，肝胆相照特将重点内容进行提炼，供临床医生参考。

1 定义篇

       目前全球主要有3个不同的ACLF定义： 

1. 亚太肝病学会（Asian-Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）：将 ACLF 定义为在慢性肝病/肝硬化基础上的急性肝损伤，以黄疸[血清胆红素≥5 mg/dl（85 μmol/L）]和凝血功能障碍[国际标准化比值（INR）≥1.5或凝血酶原活动度<40%]为主要表现，4周内并发腹水和/或肝性脑病，且28 d有较高病死率。患者无肝外器官衰竭不影响诊断。   

2. 欧洲肝病学会-慢性肝衰竭（European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure Consortium，EASL-CLIF）联盟：将ACLF定义为肝硬化患者的一种特殊综合征，其特征是急性肝功能失代偿（acute hepatic decompensation，AD）、器官衰竭和短期高病死率。腹水、肝性脑病、消化道出血和/或细菌感染的发生被定义为AD；部分无AD病史患者也可发展为ACLF。器官衰竭包括肝脏、肾脏、脑、呼吸系统、循环系统和凝血功能，并通过CLIF-Consortium器官衰竭评分（https://www.efclif.com/scientific-activity/score-calculators/clif-c-aclf）进行评估。   

3． 北美终末期肝病研究联盟（North American Consortium for the Study of End-stage Liver Disease，NACSELD）：将ACLF定义为至少存在两种严重的肝外器官衰竭，包括休克、III/IV级肝性脑病（hepatic encephelopathy，HE）、肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）或机械通气（www.nacseld.org）。   就本指南而言，我们建议如下定义：ACLF是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致多器官衰竭和3个月内的死亡。ACLF是通过慢性肝病、血清胆红素升高和国际标准化比值（international normalized ratio，INR）延长来识别的，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭的出现支持了诊断的建立（图1）。器官衰竭的严重程度可以通过EASL-CLIF序贯器官衰竭评分或NACSELD器官衰竭评分来评估（表1~2）。ACLF患者推荐在重症监护病房（ICU）进行治疗，部分患者可能会从早期肝移植中获益。

2 推荐意见、核心观点、证据总结篇

脑衰竭

1. 在住院的ACLF患者中，我们建议使用短效右美托咪定作为镇静药物，与其他现有药物相比，可缩短拔管时间（极低质量，有条件的推荐）。

2. 对于已经接受了治疗的肝硬化ACLF患者，由于颅脑疾病或呼吸衰竭而继续机械通气者，我们不建议选择LT以改善病死率（极低质量，有条件的推荐）。

肾衰竭

1. 在发生2~3期AKI的肝硬化患者中，与单纯白蛋白治疗相比，我们建议IV白蛋白联合血管收缩剂以改善肌酐水平（低质量，有条件的推荐）。

2. 在肝硬化患者中，我们不建议使用生物标志物来预测肾功能衰竭的进展（极低质量，有条件的推荐）。

3. 对于入院时SCr水平升高的肝硬化患者，我们建议密切监测肾功能，因为基线肌酐水平升高与患者较差的肾脏预后以及30 d存活率相关（但没有数据表明密切监测可以改善预后）（极低质量，有条件的推荐）。

4. 对于无高分级ACLF的肝硬化合并HRS-AKI住院患者，我们建议使用特利加压素（中等质量，有条件推荐）或去甲肾上腺素（低质量，有条件推荐）来改善肾功能。

5. 对于肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎（SBP）的患者，我们建议在抗生素的基础上加用白蛋白来预防AKI和继发器官衰竭（高质量，强推荐）。

6. 对于肝硬化合并SBP以外感染的患者，我们不建议使用白蛋白以改善肾功能或降低病死率（高质量，强推荐）。

呼吸衰竭

1. 对于机械通气的肝硬化患者，我们不建议为了减少病死率或机械通气时间而预防性使用抗生素（极低质量，有条件的推荐）。

凝血衰竭

1. 在肝硬化ACLF患者中，我们不建议将INR作为衡量凝血风险的一种手段（极低质量，有条件的推荐）。

2. 与非肝硬化人群相比，肝硬化患者发生VTE的风险增加（低质量，有条件推荐）。

3. 对于凝血指标改变的ACLF患者，我们不建议在没有出血或择期手术的情况下输血（低质量，有条件的推荐）。

4. 在侵入性操作的肝硬化患者中，与INR相比，我们建议使用TEG或旋转式血栓弹力测试，可以更准确地评估输血需求（中等质量，有条件的推荐）。

感染

1. 因为感染与ACLF的发生和病死率的增加相关，我们建议对失代偿期肝硬化住院患者进行感染评估（中等质量，强推荐）。

2. 对于疑似感染的肝硬化患者，我们建议早期使用抗生素治疗以提高生存率（极低质量，有条件的证据）。

院内感染及真菌感染

1. 对于因细菌感染住院且抗生素治疗无效的ACLF患者，我们建议提高检测手段，高度警惕MDR或真菌感染（极低质量，有条件的建议）。

感染的预防及药物治疗

1. 对于有SBP病史的肝硬化患者，我们建议使用抗生素进行SBP二级预防，以防止SBP复发（低质量，有条件的推荐）。

2. 对于需要SBP一级预防的肝硬化患者，尽管目前没有最佳方案，我们建议每日预防性使用抗生素以预防SBP（低质量，有条件的推荐）。

3. 对于肝硬化患者，我们建议避免使用PPI，除非有明确的适应证，如有症状的胃食管反流病、糜烂性食管炎或消化性溃疡，因为使用PPI会增加感染的风险（极低质量，有条件的推荐）。

酒精性肝炎

1. 对于重症酒精性肝炎（MDF≥32；MELD评分>20）且无禁忌证的患者，我们建议口服泼尼松龙或泼尼松（40 mg/d）以改善28 d病死率（中等质量，强推荐）。

2. 对于重症酒精性肝炎（MDF≥32；MELD 评分>20），我们不建议使用己酮可可碱来改善28 d病死率（极低质量，有条件推荐）。

管理策略

1. 在肝硬化住院患者中，我们不建议常规使用肠外营养、肠内营养或口服补充剂来改善病死率。

2. 对于肝硬化住院患者，我们不建议每天输注白蛋白以维持血清白蛋白>3 g/dl，以改善病死率、预防肾功能不全或感染（中等质量，强烈推荐)。

3. 在肝硬化ACLF患者中，我们不建议使用G-CSF改善病死率（极低证据，有条件的推荐）。

移植及姑息

1. 对于肝硬化ACLF患者，治疗后仍然因成人呼吸窘迫综合征或脑相关疾病而继续需要机械通气的，我们不建议行LT以改善病死率（极低证据，有条件的建议）。

2. 对于终末期肝病住院患者，我们建议早期进行治疗目标的讨论，并在适当的情况下转入姑息治疗，以提高资源利用率（极低证据，有条件的建议）。

ACLF：慢加急性肝衰竭；AKI：急性肾损伤；ARDS：成人呼吸窘迫综合征；G-CSF：粒细胞集落刺激因子；HRS：肝肾综合征；INR：国际标准化比值；IV：静脉注射；LT：肝移植；MDF：Maddrey辨别函数；MDR：多重耐药；MELD：终末期肝病模型；PPI：质子泵抑制剂；SBP：自发性细菌性腹膜炎；SCr：血肌酐；TEG：血栓弹力图；VTE：静脉血栓栓塞

核心观点

ACLF的定义

1. 在住院肝硬化患者中，NACSELD评分可能与治疗无效相关，而EASL-CLIF评分与28天预后相关。

2. 3个学会的ACLF定义和内容都没有对疾病的管理给出最佳指导意见。

ACLF的诊断和预后生物标志物

1. 预测ACLF预后的标志物应与诊断ACLF的标志物分开。

2. 微生物成分和微生物来源的代谢产物可作为ACLF发生和预后的生物标志物，但有待进一步验证。

脑衰竭

1. 对于Ⅲ级或Ⅳ级HE患者，应同时进行气道护理、其他改变精神状态原因的评估、潜在诱因的治疗和经验性HE治疗。

2. 除了HE以外要考虑其他改变精神状态的原因，特别是对经HE治疗后未恢复的患者。

3. 密切监测疼痛、神志不清和避免服用延长镇静时间的药物对恢复意识很重要。

4. 理想情况下，护理目标的讨论应在患者精神状态发生改变之前与患者进行，并应在之后继续进行。

5. 患者苏醒后需要监测重症监护相关的创伤后应激反应。

6. 在无精神状态改变的情况下进行的辅助通气不应被认为是脑衰竭。

肾衰竭

1. 无论哪种定义的ACLF，肾功能衰竭都是ACLF患者最常见的器官衰竭。

2. ICA概述的AKI和CKD应取代1型和2型HRS的旧命名法。

3. 随着我们发现不同程度的肾功能不全可导致不良预后，肝硬化肾功能衰竭的概念在不断演变，包括AKD和慢加急性肾衰竭等其他形式的肾功能不全正在被认识。

4. 目前，不建议在1期AKI中使用血管收缩剂。

5. 肝硬化肾功能衰竭的病理生理学与多种因素有关，包括血流动力学异常和炎症。

6. 对于高危患者，建议采用肾功能衰竭的预防策略。

7. HRS-AKI的治疗选择包括药物治疗和肝移植，对适当的患者进行RRT。

8. 应定期监测失代偿期肝硬化合并腹水患者的肾功能变化，尤其是与高血压或糖尿病等高患病率相关的CKD基础疾病的患者，因为与基线肾功能正常的患者相比，CKD患者的AKI与更差的预后相关。

9. 警惕AKI发生的潜在诱发因素，在肝硬化合并腹水患者中，细菌感染是AKI最常见的诱发因素。

10. 及时合理地治疗潜在的细菌感染可能避免肾功能衰竭的发生。

11. LT是肝硬化HRS-AKI的最终治疗方法，患者等待LT时通常需要RRT。

12. 目前已有肝肾联合移植指南，但目前有关肝肾联合移植政策的有效性尚需评估。

13. 在AKI患者中使用RRT应该个体化。一般而言，RRT推荐用于等待LT和药物治疗失败的HRS-AKI患者。

14. 在AKI早期进行LT评估。

呼吸衰竭

1. 呼吸衰竭定义为PaO2/FiO2≤200或SpO2/FiO2≤214或需要机械通气。

2. Ⅲ-Ⅳ级HE患者必须进行气管插管，以利于气道管理、防止误吸和控制通气。

3. 通气相关性肺炎的风险可以通过30~45度的头端抬高和声门下吸引来降低。

4. Ⅲ-Ⅳ级HE患者不鼓励常规使用镇静剂，并可能与拔管延迟有关。

5. 我们建议辅助通气的肝硬化患者使用质子泵抑制剂。

循环衰竭

1. 较高的平均动脉压可降低ACLF的风险。

2. 去甲肾上腺素是ACLF患者的首选升压药。

凝血衰竭

1. ACLF患者的TEG/ROTEM低凝状态是预后不良的独立标志物，常见于SIRS患者。

2. 在没有禁忌证的情况下，如近期出血和严重血小板减少，住院的肝硬化患者应接受药物进行VTE预防。

3. 在控制良好的失代偿期肝硬化患者中，LMWH可降低再发失代偿的风险，但目前尚无足够的数据证明需对无血栓患者进行抗凝治疗。

感染

1. 一旦有培养和药敏结果，抗生素应降级。

2. 一线抗生素治疗应根据感染的病因和严重程度、感染方式（社区获得、医院相关或医院获得）和当地耐药情况来确定。

3. 多重耐药细菌感染呈上升趋势，用抗生素时必须考虑。

4. 肠道微生物组成和功能的改变与感染易感性和ACLF相关。

院内感染及真菌感染

1. 由于基础免疫变化、肠道菌群变化、多种干预措施和反复住院，肝硬化患者存在医院感染和真菌感染的巨大风险。

2. 在肝硬化住院患者中，真菌感染与ACLF风险增加和病死率增加有关。

感染的药物和预防

1. NSBB可减少细菌易位，但ACLF患者难以耐受临床治疗剂量。

2. 利福昔明可预防除HE以外的其他肝硬化并发症。

3. 避免使用大量钠负荷的静脉药物可以改善ACLF患者的容量状态。

酒精性肝炎

1. AAH导致的ACLF是严重全身炎症反应综合征和脓毒症共同作用的结果。

其他诱因

1. 处方药和非处方药均可引起DILI。导致DILI最常见的处方药是抗菌药物。因为社交媒体报道等原因，服用CAM也很常见。

2. 因为DILI常常被低估，DILI相关ACLF的实际患病率尚不清楚，但大多数患者可以顺利恢复。

3. 当DILI导致肝脏损伤时，通常会引起急性肝衰竭。目前尚缺乏对既往肝硬化DILI患者的正规研究。据估计，亚洲国家的估计发病率约为10%，美国约为7%。DILI在晚期肝病的基础上具有较高的不良结局风险。

4. ACLF的发生平均在服用肝毒性药物后1个月，但也可延迟至3个月。

5. DILI相关ACLF的病死率＞50%，ACLF分级是病死率的重要预测指标。

6. 对患者进行有关限制使用药物和避免使用CAM的宣教是预防DILI相关ACLF的关键。

7. 肝病基础的患者在服用具有潜在肝毒性新药时应进行监测。

8. 如果有肝病基础的患者感染任何已知的肝炎病毒，都可能发生ACLF。

9. 在亚洲国家，乙型肝炎暴发是ACLF的常见原因，可能表现为急性肝衰竭。

10. 肝炎暴发通常发生在患者自发或突然停止抗病毒药物治疗的情况下。

11. 其他导致ACLF的病毒感染是慢性肝病基础上重叠甲型或戊型肝炎病毒感染或乙型肝炎重叠丁型肝炎病毒感染。

12. 细菌感染是病毒性肝炎患者ACLF的常见诱发因素，应及时监测和治疗。

13. 必要时为慢性肝病患者接种甲型肝炎和乙型肝炎疫苗。

14. 与非肝硬化患者相比，肝硬化患者的任何手术都与器官衰竭和ACLF发生风险显著相关。

15. 梅奥诊所评分和VOCAL-PENN评分均可在线计算准备手术的肝硬化患者手术死亡风险。

16. 急性肝功能失代偿和感染的存在是术后ACLF发生的重要危险因素。

17. 与未发生ACLF的患者相比，术后发生ACLF的患者存活率显著降低。

18. 肝硬化患者应谨慎选择手术治疗，因为此类患者的围手术期处理也会影响生存率。

19. 非手术干预也可能导致ACLF，但确切的发病率尚不清楚。

20. 严重肝功能不全的患者在ERCP下发生ACLF的风险可能更高。

21. 每一项针对肝硬化患者提出的非手术干预措施，必须权衡利弊以及ACLF的发生风险。

22. 需要密切监测患者术后ACLF的发生风险。

重症监护管理

1. ACLF患者最好由包括重症监护和肝移植方面专业知识的多学科团队来管理。

2. 治疗的目标是去除诱因，治疗脓毒症，支持衰竭器官，必要时肝移植。

管理策略

1. 对于有高度误吸风险的患者，如HE患者，建议谨慎使用肠内营养支持。

2. 白蛋白除了具有扩容作用外还有几个潜在的益处。

3. 建议使用静脉注射白蛋白预防SBP患者AKI的发生和继发的器官衰竭。

4. 静脉注射白蛋白不推荐用于预防非SBP感染的肝硬化患者的器官衰竭。

5. 快速容量复苏建议使用5%的白蛋白，而对于更持久的容量扩张，我们建议使用25%的白蛋白。

6. 人工肝支持系统，无论有无生物成分，理论上都可以代替肝脏的部分功能，但能否提供临床益处尚不清楚。

7. 血浆置换已被证明可以提高急性肝衰竭患者的存活率。在ACLF患者中是否可以观察到相同的结果尚不清楚。

8. 在ACLF患者中，G-CSF已被证明可降低亚洲成人队列的短期病死率，但在西方队列或儿童队列中则没有，这表明G-CSF的影响可能因ACLF诱发因素或其他未纳入的混杂因素而异。

9. 干细胞疗法代表了一种新颖且有前景的治疗策略，可将ACLF患者过渡到更确切有效的治疗（如控制急性感染和肝移植），但目前支持其在常规临床实践中使用的证据不足。

注：AAH：酒精相关性肝炎；ACLF：慢加急性肝衰竭；AKD：急性肾病；AKI：急性肾损伤；CAM：补充和替代医疗；CKD：慢性肾脏病；DILI：药物性肝损伤；EASL-CLIF：欧洲肝病学会慢性肝衰竭联盟；ERCP：内镜逆行胰胆管造影；G-CSF：粒细胞集落刺激因子；HBV：乙型肝炎病毒；HE：肝性脑病；HRS：肝肾综合征；ICA：国际腹水俱乐部；IV：静脉注射；LMWH：低分子量肝素；LT：肝移植；MDR：多重耐药；NACSELD：北美终末期肝病研究联盟；NSBB：非选择性β受体阻滞剂；PPI：质子泵抑制剂；ROTEM：旋转血栓弹力图；RRT：肾脏替代疗法；SBP：自发性细菌性腹膜炎；TEG：血栓弹力图；VTE：静脉血栓栓塞SIRS：全身炎症反应综合征

3 展望篇

未来研究方向： （1）应注重缩小不同ACLF定义之间的差异，简化定义，增加定义的普适性。 （2）应开发生物标志物，以确定肝衰竭前期的早期组织功能障碍。 （3）关注ACLF独立的诊断和预后标志物，探索独立于其他终末期肝病的预测指标。 （4）研究病原体相关分子模式和损伤相关分子模式作为ACLF发病机制的诊断生物标志物，以及对ACLF患者的循环免疫抑制细胞的情况、微生物群变化进行全面的描述。 （5）尝试采用细胞因子/趋化因子特征来识别和分级ACLF患者的全身炎症。 （6）对于器官衰竭的管理，预防重于治疗。 （7）人工肝治疗、干细胞治疗、G-CSF治疗等仍需探索最佳治疗适应证。 （8）在ACLF动态病程中，决定ACLF患者预后的关键时间、评估指标、评价方法以及肝移植时机仍需探索。 （9）目前尚无最佳的肝移植分配系统，选择内科综合治疗、肝移植还是姑息治疗仍是亟待解决的问题，需要在ACLF患者中进行关于肝移植选择的临床研究来阐明。 总之，关于ACLF诊疗的研究，道阻且长，但行则将至；行而不辍，未来可期。