代谢综合征

对了解导致肥胖、糖尿病和心血管疾病 （CVD） 的共同代谢失调存在重大兴趣。因此，出现了“代谢综合征”（MetS）的概念。Reaven在他1988年的Banting演讲中首次将MetS描述为“综合症X”。Reaven认为该综合征取决于胰岛素抵抗的存在，并导致葡萄糖不耐受，高血压和血脂异常。世界卫生组织（WHO）于1998年制定了MetS的第一个正式定义。自那时以来，已经提出了该综合征的多种定义，最近的一项是《统一定义》，其中存在5个危险因素中的3个：腰围扩大，符合针对特定人群和具体国家的标准;腰围扩大，符合人群和国别标准;腰围扩大;甘油三酯≥150 mg / dL，HDL-C<男性40 mg / dL，女性<50 mg / dL，收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥85 mm Hg，空腹血糖>100 mg / dL，包括服用药物治疗高甘油三酯血症，低HDL-C，高血压和高血糖症的患者。国家健康和营养检查调查（NHANES）估计，从2003年到2012年，美国成年人（≥20岁）中MetS的总体患病率为33%。高患病率尤其令人担忧，因为MetS还易患糖尿病和CVD以外的许多严重疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），非酒精性脂肪性肝炎（NASH），多囊卵巢综合征（PCOS），阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），癌症和许多其他严重疾病状态。因此，早期识别和干预是必要的。生活方式的改变是治疗MetS的基础干预措施。具体来说，健康的低热量，低脂肪饮食和每周至少150分钟的适度体力活动，导致体重减轻7%。肥胖、高血压和血脂异常也可进行药理学治疗，以满足个体化患者目标。除了围绕MetS的临床必要条件之外，还有其病理生理学基础。本综述将侧重于对MetS近端起源的调查工作。胰岛素信号传导缺陷发生在促炎，来自脂肪酸代谢失调的不良脂肪因子以及涉及肠道微生物群的新途径的共同环境中。总的来说，MetS继续作为一个肥沃的研究领域存在，对导致人类发病和死亡的最普遍原因的早期事件产生了重要的见解。

历史和定义

代谢综合征（MetS）是使个体易患2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVD）的危险因素的综合征。Reaven（1）在他1988年的Banting演讲中首次将MetS描述为“综合征X.”Reaven认为胰岛素抵抗与葡萄糖不耐受，血脂异常和高血压聚集在一起会增加CVD的风险。代谢综合征的初始定义包括葡萄糖耐量受损 （IGT）、高胰岛素血症、甘油三酯 （TG） 升高和高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 降低。后来提出高尿酸血症、微血管性心绞痛和纤溶酶原激活抑制剂1（PAI-1）升高作为同一综合征的可能附加成分（1，2）。肥胖没有被列为X综合征的一部分，因为Reaven认为胰岛素抵抗，而不是肥胖，是共同点。Reaven指出，X综合征的所有因素都可能发生在非肥胖个体中，虽然他承认肥胖可能导致胰岛素介导的葡萄糖摄取减少，但他强调肥胖只是影响胰岛素敏感性的环境因素之一（3，4）。

世界卫生组织（WHO）于1998年制定了MetS的第一个正式定义。工作定义包括葡萄糖耐量受损（IGT），空腹血糖（IFG）受损或糖尿病和/或胰岛素抵抗（使用高胰岛素血症性真血糖钳夹研究测量）以及两种或多种其他成分。其他成分包括高血压（定义为血压≥160/90毫米汞柱）、血浆甘油三酯升高（≥150毫克/分升）和/或低高密度脂蛋白-C（男性为<35毫克/分升，女性为<39毫克/分升）、中心性肥胖（定义为体重指数（BMI）>30公斤/分米2或腰臀比>男性为0.90，女性为>为0.85）和微量白蛋白尿（5）。批评者质疑这个定义的实用性，因为需要一个高胰岛素钳夹研究。其他人则认为，测量腰围在方便性方面优于腰臀比，与肥胖的相关性相似。此外，关于在定义中包括微量白蛋白尿的价值存在疑问，因为没有足够的证据表明与胰岛素抵抗有关（5）。

这些批评导致欧洲胰岛素抵抗研究小组（EGIR）于1999年首次修订了该综合征的定义。他们将这种综合征重新命名为“胰岛素抵抗综合征”（IRS），因为它包括非代谢特征。他们排除了糖尿病患者，因为难以测量这些人的胰岛素抵抗。通过将胰岛素抵抗定义为空腹胰岛素水平高于75，避免了对高胰岛素钳夹研究的需求千人口的百分位数。其他标准（欧洲和其他冠状动脉预防学会第二联合工作组冠状动脉疾病风险增加相关的因素）也包括在内，即肥胖（定义为男性腰围≥94厘米（37英寸），女性≥80厘米（32英寸），高血压（现在定义为血压≥140/90毫米汞柱）和血脂异常（甘油三酯≥180毫克/分升或HDL-C≤39）。此外，微量白蛋白尿从定义中被省略（6）。

国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗小组III（ATP III）认识到这些多种代谢元素是心血管危险因素，并将这些代谢危险因素的星座重新命名为“代谢综合征”（7）。该标准包括以下任何三项：肥胖（定义为男性腰围≥102厘米（40英寸）和女性≥88厘米（35英寸）（基于1998年美国国立卫生研究院（NIH）肥胖临床指南;儿科定义使用标准化Z评分而不是腰围（8）），高血压（根据联合国家委员会指南定义为血压≥130/85毫米汞柱）， 空腹血糖>110毫克/分升，甘油三酯≥150毫克/分升，高密度脂蛋白-C<40毫克/分升。此外，在本报告中，MetS被认为是继低密度脂蛋白胆固醇的主要目标之后降低风险治疗的次要目标（7）。

2003年，美国临床内分泌学家协会（AACE）修改了ATP III标准，并将该病症恢复为“胰岛素抵抗综合征”的名称，再次强调了胰岛素抵抗在综合征发病机制中的核心作用（9）。这一定义并不依赖于严格的诊断标准。该综合征的组成部分包括一定程度的葡萄糖不耐受（但不是明显的糖尿病），尿酸代谢异常，血脂异常，血流动力学改变（包括高血压），血栓前因素，炎症标志物和内皮功能障碍。AACE立场声明还确定了增加发生胰岛素抵抗综合征可能性的因素，包括CVD，高血压，多囊卵巢综合征（PCOS），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或黑棘皮症的诊断，T2DM家族史，高血压或CVD，妊娠糖尿病（GDM）或葡萄糖不耐受的个人病史，非高加索人种，久坐不动的生活方式， 超重/肥胖（定义为BMI>25 kg/m2或男性腰围>40英寸，女性>35英寸），年龄>40岁（9）。

国际糖尿病联合会（IDF）旨在创建一个直接的，临床上有用的定义，以识别全球任何国家中CVD和糖尿病高风险的个人，并允许进行比较流行病学研究。这导致了2005年以色列国防军对MetS的共识定义（10）。中心性肥胖，定义为BMI>30 kg/m2或者如果≤ 30 kg/m2通过种族特定的腰围测量）是该综合征的必要条件。此外，该定义要求存在以下四个要素中的两个：甘油三酯≥150毫克/分升，高密度脂甘油酯<男性为40毫克/分升，女性<50毫克/分升，收缩压≥130毫米汞柱或舒张压≥85毫米汞柱，空腹血糖>100毫克/分升（根据2003年ADA对IFG的定义）（11），包括糖尿病和先前诊断或治疗过任何这些因素的人条件 （10）。

2005年，美国心脏协会（AHA）/国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）也提出了代谢综合征的诊断标准。他们修订后的代谢综合征定义基于ATP III标准，并要求以下五项标准中的任何一项：男性腰围升高（男性≥102厘米（40英寸），女性≥88厘米（35英寸），甘油三酯≥150 mg / dL，HDL-C<男性为40 mg / dL，女性<为50 mg / dL， 血压升高≥130/85毫米汞柱，空腹血糖升高>100毫克/分升（12）。正如以色列国防军所建议的那样，在使用这一定义时，考虑到了特定族裔的腰围。此外，空腹血糖受损被定义为>100 mg/dl，这也符合IDF指南。

最后，为了在MetS患者的临床护理和研究中提供更大的一致性，IDF，NHBLI，AHA，世界心脏联合会和国际肥胖研究协会于2009年发表了一份联合声明，为MetS提供了“统一”定义（13）。

根据该联合声明，当存在以下5个危险因素中的任何3个时，将诊断MetS（表1）：腰围扩大，符合人群特定和国家特定标准;甘油三酯升高，定义为≥ 150 mg/dL，HDL-C 降低，定义为男性< 40 mg/dL，女性< 50 mg/dL，血压升高，定义为收缩压≥ 130 mm Hg 或舒张压≥ 85 mm Hg 和空腹血糖升高，定义为血糖> 100 mg/dL， 包括服用药物以管理高甘油三酯血症，低HDL-C，高血压的患者。和高血糖。该定义通常被称为当前的协调定义。

表 1.代谢综合征的诊断标准

• *

• 甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL-C）低、血压升高或葡萄糖升高的药物治疗是替代指标

      重要的是要注意，在目前的协调定义中，肥胖是使用腰围而不是BMI来诊断的，因为腰围已被证明与内脏肥胖和胰岛素抵抗以及T2DM和CVD的发展比BMI（10，14，15）更相关。在建立统一定义后，腰高比已被证明优于腰围和BMI，作为心脏代谢危险因素（糖尿病，高血压，心血管疾病和所有结局）的筛查工具，以及预测全身脂肪百分比和内脏脂肪组织质量（16，17).目前尚不清楚MetS的定义是否会随着时间的推移而修订以反映这些新发现。此外，在目前的协调定义中，使用了特定族裔的腰围截止值，因为已经表明，与欧洲人相比，某些族裔群体，特别是南亚人口，在给定的腰围测量中具有更高的内脏肥胖程度（10，13，18）。

流行病学

      MetS的患病率差异很大，这取决于用于定义MetS的标准，被研究人群的年龄，性别，种族和环境以及所研究背景人群的肥胖患病率（25）。然而，无论使用哪种标准，MetS的患病率都很高，并且在许多西方社会中呈上升趋势（26）。

国家健康和营养检查调查（NHANES）报告称，从2003年到2012年，美国成年人（年龄≥20岁）中MetS的总体患病率为33%，患病率随着年龄的增长而增加，这一发现在其他研究中已经看到（24，25，27，28）。NHANES报告显示，西班牙裔人中患病率最高，其次是非西班牙裔白人和黑人。其他研究表明，美洲印第安人，夏威夷人，波利尼西亚人和菲律宾人比欧洲血统的个体更多地发展MetS（27，29-33）。城市人口的MetS发病率高于农村人口（34，35）。与西方社会的趋势类似，最近的研究表明，许多发展中国家MetS的发病率正在上升（36，37）。这些国家的发展带来了更高热量的饮食和减少的身体活动，被认为是观察到MetS发病率增加的主要原因（26，38，39）。总而言之，MetS影响了全球相当多的个人。

临床效用

      MetS诊断的临床效用 - 与单个成分相比 - 已经得到了广泛的研究。最近，Pajunen和同事比较了MetS各种定义的预测能力，即WHO，ATP III，IDF和新的协调定义，发现MetS的所有这些定义都是事件CVD和T2DM的重要预测因子。此外，与Framingham风险评分相比，新的协调定义被发现是CVD终点的更好预测因子，而不是其组成部分的总和，但T2DM的预测并非如此（19）。重要的是，存在大量，经常相互冲突的文献，研究了MetS的各种定义预测结果的能力。此外，怀疑论者认为，诊断MetS并不能改变这些患者的临床管理，因为MetS患者的治疗始于饮食和运动，大多数医生会向具有MetS任何单个元素的患者提供相同的建议（20，21）。

     为了解决一些争议，2008年11月举行了世卫组织专家磋商会。该小组的结论是，MetS作为诊断或管理工具的实际效用有限。他们确定MetS不应作为临床诊断，而应被视为病前疾病，并且应排除患有糖尿病或已知心血管疾病的人（22）。他们还指出，鉴于目前的知识和理解，进一步试图重新定义它是不适当的（23）。尽管该小组得出了结论，但MetS的诊断在临床实践和研究领域仍然很常见，可以说适用于大约三分之一的美国成年人口（24）。它还易患糖尿病和心血管疾病以外的许多严重疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），非酒精性脂肪性肝炎（NASH），多囊卵巢综合征（PCOS），阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），癌症和许多其他疾病。

发病机制

有许多不同的因素有助于MetS的发展。然而，正如Reaven最初提出的那样，胰岛素抵抗被认为在连接MetS的不同成分并增加综合征的发展方面起着核心作用（1，40）。游离脂肪酸（FFA）升高和脂联异常可引起和导致胰岛素抵抗，并可表现为MetS（41）。在本节中，我们将讨论这些因素如何导致表征胰岛素抵抗和MetS的代谢异常的发展。

胰岛素作用和信号传导

通过其复杂的信号级联反应，胰岛素调节葡萄糖和脂肪代谢。胰腺β细胞通过协调抑制氨基酸和其他代谢中间体（糖异生）和糖原（糖原分解）产生的肝葡萄糖，以及通过动员胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）（图1）来增强葡萄糖摄取到肌肉和脂肪组织中，从而降低血浆葡萄糖浓度).通过对激素敏感脂肪酶，核受体PPARγ和脂肪酸合酶的作用，胰岛素抑制脂肪分解，促进脂肪生成和脂肪组织分化，并且在慢性高胰岛素血症条件下矛盾地增加脂肪酸合酶（41，43）。

图 1：

正常的胰岛素作用：在胰岛素敏感性正常的个体中，胰腺β细胞释放胰岛素以响应循环葡萄糖水平的增加（如餐后状态所示）。然后，胰岛素通过抑制肝葡萄糖输出和增强葡萄糖摄取到脂肪组织和骨骼肌来降低血浆葡萄糖浓度。

胰岛素抵抗最简单地由其最终器官效应定义;胰岛素抑制脂肪分解和肝葡萄糖产生的能力降低，以及促进外周组织葡萄糖摄取的能力。有许多因素被认为可以介导MetS中的胰岛素抵抗及其不良反应。尽管胰岛素抵抗在代谢性疾病中得到了广泛的重视，但胰岛素抵抗仍未得到充分了解，并且仍然是一个密集的科学研究领域。在下一节中，我们将回顾已知因素影响MetS胰岛素抵抗的方式。

已经有充分的证据表明，FFAs介导了许多不良的代谢作用，特别是胰岛素抵抗（44）。FFAs被认为在继发于脂肪量增加的肥胖中增加。此外，在胰岛素抵抗条件下，胰岛素对脂肪分解的抑制作用降低，导致FFAs进一步增加。FFAs的增加不仅是胰岛素抵抗的结果，也是一个原因，从而形成了一个恶性循环。FFAs可以通过多种机制导致胰岛素抵抗，包括但不限于Randle循环，细胞内脂质衍生物如二酰基甘油和神经酰胺的积累，炎症信号传导，氧化应激和线粒体功能障碍。

Randle等人首先证明，膈肌和心脏中FFA的升高与脂肪酸氧化的增加和葡萄糖利用受损有关（45）。通过Randle循环效应，增加的FFAs和脂肪酸氧化导致细胞内葡萄糖含量增加和葡萄糖摄取降低（46）。对啮齿动物和人类的研究表明，通过脂质输注或继发于T2DM的FFA增加的条件导致胰岛素敏感组织中葡萄糖摄取和利用受损（47）。这继发于胰岛素信号通路的抑制。

随着FFA水平的增加，脂肪组织吸收和储存FFAs的能力可能会超过。当这种情况发生时，FFAs会积聚在脂质储存能力有限的组织中，例如肝脏和骨骼肌。这种现象被称为异位脂肪沉积，与胰岛素抵抗密切相关（48）。脂肪酸作为脂肪酸衍生物积聚在肌细胞中。在这些脂肪酸衍生物中，二酰基甘油（DAG），三酰基甘油和神经酰胺与胰岛素抵抗直接相关。DAG通过与一组新型激酶（蛋白激酶C家族的成员）的相互作用来干扰正常的胰岛素信号传导，丝氨酸磷酸化IRS，从而损害酪氨酸磷酸化和胰岛素激活（41，48，49）神经酰胺激活酶蛋白磷酸酶2A，导致AKT的去磷酸化，阻碍胰岛素信号传导和GLUT4易位到细胞膜。这损害了胰岛素介导的葡萄糖摄取进入骨骼肌（50）。

FFAs通过与Toll样受体（TLR）家族成员的直接相互作用以及间接通过细胞因子的分泌（即肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素（IL），IL-1β和IL-6（49）来增加炎症信号通路。TLR是先天免疫系统的病原体识别受体，其功能是促进微生物的检测和传递炎症信号传导（51，52）。在体外，FFA可以通过巨噬细胞上的TLR-2和TLR-4发出信号，从而诱导促炎基因表达（52，53）。在TLR-4受体功能丧失突变的小鼠中进行的研究可以防止饮食诱导的肥胖和饱和脂肪酸诱导的胰岛素抵抗（54）。同样，TLR-2不存在或抑制的动物研究表明，高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗的分辨率（55，56）。最近一项针对人类的研究证实了TLR-2和TLR-4在FFA诱导的胰岛素抵抗发展中的重要性。Jialal及其同事研究了有和没有MetS的个体（根据NCEP ATP III定义），发现MetS患者的TLR-2和TLR-4的表达和活性增加（51）。TLR-4活性导致c-Jun N-末端激酶（JNK）和Iκβ激酶（IKK）的激活，这导致抑制剂κβ（Iκβα）的降解和核因子-κβ（NF-κβ）的激活。通过JNK和IKK激活，FFA导致IRS-1的Ser磷酸化和胰岛素信号传导受损（57，58）。Ding及其同事评估了1628名中国成年人，并报告说IL-6和C反应蛋白的水平与MetS显着相关（使用协调定义），MetS也随着MetS成分数量的增加而增加，进一步支持MetS是一种促炎状态（59）。

在肥胖中，巨噬细胞的脂肪组织浸润增加。这导致促炎状态，因为巨噬细胞产生TNF-α，IL-6和IL-1β（60，61）。随着FFA通过TLR信号传导，这些巨噬细胞衍生的炎症细胞因子激活JNK和IKK以进一步干扰胰岛素信号传导和作用（61）。此外，细胞因子信号传导（SOCS）蛋白的抑制因子被诱导到这些炎症细胞因子的下游，其通过促进IRS的泛素化和蛋白酶体降解来终止胰岛素信号传导（62）。

活性氧（ROS）的产生随着脂肪的积累而增加。FFA通过刺激NADPH氧化酶和降低抗氧化酶的表达来激活脂肪组织ROS的产生（63）。当脂肪组织暴露于氧化应激时，抗炎脂联素脂联素（将在下面更详细地讨论）减少（64）。在MetS中，由于炎症细胞因子水平升高和脂联素水平降低，ROS产生增加（65）。ROS水平升高导致IRS磷酸化和损害GLUT4易位和基因转录，导致胰岛素信号传导受阻（66）。

已经表明，在肥胖和高血糖发展之前，线粒体功能障碍与骨骼肌中的胰岛素抵抗之间存在联系。动物研究表明，在胰岛素抵抗条件下，线粒体数量和功能是完整的，如果不是增加的话（67，68）。另一方面，对肥胖，胰岛素抵抗个体以及T2DM患者的研究具有骨骼肌线粒体，其大小和数量都较小。还表明，这些个体表现出参与线粒体氧化磷酸化的基因的下调，线粒体以ATP的形式产生能量的过程（69-72）。研究表明，PPARγ共激活剂-1α（PGC-1α）是一种参与线粒体生物合成的转录激活剂，在T2DM，肥胖或T2DM家族史患者中的表达减少（73，74）。FFA摄取的增加及其不完全氧化也与在胰岛素抵抗条件下介导骨骼肌中的线粒体功能障碍有关（75）。此外，线粒体功能障碍导致氧化应激增加和ROS的形成，从而进一步减少线粒体质量和功能。

如上所述，肥胖和MetS中FFAs的增加被认为通过几种不同的机制导致胰岛素抵抗。这些不同的机制并不排斥彼此，并且以这样的方式相互作用，从而产生胰岛素抵抗的恶性循环。

脂肪因子

脂肪组织是一种活跃的内分泌器官，释放脂肪因子，影响新陈代谢的生物活性介质（76）。已经证明，MetS患者具有异常的脂联素谱，影响胰岛素敏感性（77）。

脂联素与其他脂肪因子的不同之处在于其水平与身体肥胖和胰岛素抵抗成反比（78）。重组脂联素的施用改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗（78）。脂联素转基因小鼠表现出胰岛素敏感性的改善（79）。脂联素增加体内和体外的胰岛素分泌（80）。除了改善外周组织中胰岛素敏感性的能力外，脂联素已被证明对中枢神经系统有影响，影响食物摄入和能量消耗（81）。在人类中，低水平的脂联素与胰岛素抵抗，增加身体肥胖，T2DM和MetS密切相关（76）。由错义突变引起的遗传性低反丙肾上腺素血症导致MetS倾向增加（82）。纵向研究表明，在发生T2DM的高风险个体中，脂联素水平较高的人比脂联素水平较低的人患T2DM的可能性较小（83）。在一项针对日本男性工人的研究中，脂联素水平甚至被提议用作管理MetS发展风险的临界值。在一项为期 3 年的前瞻性队列研究中，通过加速失效时间模型计算的发生 MetS 的风险表明，发生 MetS 的平均时间随着总脂联素水平的降低而下降。

脂联素通过其与受体，脂联素受体1（AdipoR1）和脂联素受体2（AdipoR2）的相互作用来调节葡萄糖代谢。脂联素与AdipoR1和AdipoR2的结合导致影响葡萄糖和脂肪酸代谢的信号通路的激活。作为脂联素信号传导的结果，AMP活化蛋白激酶（AMPK）被磷酸化，导致肌肉中葡萄糖摄取增加并减少糖异生（84）。脂联素还具有抗炎作用，抑制TNF-α和IL-6表达和抗动脉粥样硬化作用，降低促动脉粥样硬化小致密低密度脂蛋白（LDL）和TG水平的水平（76，85）。

在胰岛素抵抗患者中，骨骼肌，肝脏和脂肪组织对胰岛素的反应性降低。胰岛素水平升高试图维持正血糖，结果是高胰岛素血症。高胰岛素血症已被证明可以下调脂联素的生物活性高分子量形式（86）。因此，胰岛素抵抗中的高胰岛素血症可能会降低脂联素，进一步导致胰岛素抵抗（77）。除了胰岛素的直接作用外，表征胰岛素抵抗代谢环境的变化，如炎症，氧化应激和线粒体功能障碍已被证明可以抑制脂联素（77）。Ding及其同事在同一研究中临床上观察到这种关系，显示脂联素与HOMA-IR之间存在很强的负相关，脂联素与MetS成分数量增加之间存在反趋势（59）。因此，胰岛素抵抗与脂联素之间的关联似乎是复杂和双向的。为了更好地定义这种复杂的关系，还需要进一步的研究。

瘦素是脂肪细胞产生的另一种重要的脂联素，对食欲和能量消耗产生影响。当瘦素与其受体结合时，诸如Janus激酶信号换能器和转录激活（JAK / STAT）和IRS / PI3K之类的信号通路被激活。结果与胰岛素结合IR时观察到的结果相似，因为厌食途径（涉及POMC）优于食血途径（涉及神经肽NPY和AgRP）（87）。研究表明，瘦素影响葡萄糖代谢，而不受其对食物摄入的影响。对啮齿动物的研究表明，瘦素刺激的JAK / STAT信号传导在食物摄入和能量消耗中很重要，而瘦素介导的PI3K信号传导在调节葡萄糖代谢中起作用（88-90）。

瘦素还刺激肝脏，胰腺和骨骼肌中的FFA氧化。瘦素通过降低胰岛素对脂肪细胞的脂原作用和消耗脂肪组织中甘油三酯含量而不增加循环FFA来对抗胰岛素的作用（91-93）。除了对脂质和葡萄糖代谢的影响外，瘦素通过增强炎症细胞因子的产生和刺激T细胞增殖来影响免疫系统（94）。

虽然缺乏瘦素会导致极度肥胖和胰岛素抵抗，但大多数肥胖者并不缺乏瘦素。相反，它们具有增加的瘦素水平，但对其食欲抑制作用免疫。这一观察结果催生了肥胖症瘦素耐药性的概念（95）。同样，在代谢综合征的不同人群中观察到瘦素水平升高 -（96-98）。对瘦素的敏感性降低导致脂肪组织，肌肉，肝脏和胰腺中甘油三酯积累增加，导致胰岛素抵抗（76）。另一种观点是下丘脑瘦素功能不全的概念，它指出在高皮质血症的情况下，血脑屏障阻止瘦素进入大脑，导致中枢神经系统重要部位的瘦素不足（99）。无论在肥胖中观察到的对瘦素的反应性降低是由于瘦素抵抗还是下丘脑瘦素功能不全，瘦素激活下丘脑信号传导的能力在肥胖和胰岛素抵抗中降低（99）。

抵抗素在MetS中的作用尚不完全清楚。Resistin是一种脂联素，在肥胖的啮齿动物模型中被认为增加，导致胰岛素作用受损和β细胞功能障碍（100）。抵抗素与动物模型中的胰岛素抵抗和T2DM高度相关（101）。Resistin激活SOCS-3，其抑制IR磷酸化和下游信号蛋白，导致胰岛素信号传导受损（102）。它还抑制骨骼肌和肝脏的葡萄糖摄取，并增强肝脏糖异生（101，103）。在人类中，抵抗素，MetS及其成分的关系并不那么清晰，但是MetS成分之间的关联促使人们进一步了解其潜在作用。抵抗素在人类中的表达与啮齿动物的不同之处在于其在白色脂肪组织中的低表达以及外周血单核细胞，巨噬细胞和骨髓细胞对浓度的调节（104）。其在炎症通路中的作用已被充分描述，与炎症细胞因子的上调和诱导单核细胞内皮细胞粘连有关[127]。然而，抵抗素在胰岛素抵抗中的作用一直存在争议。在一些针对MetS患者的研究中，已经证明了抵抗素水平升高，但女性的相关性比男性更一致（105-107）。因此，需要更多的研究来更好地确定抵抗素在MetS中的作用。

视黄醇结合蛋白-4（RBP-4）是维生素A（视黄醇）转运蛋白，从脂肪组织和肝脏分泌。RBP-4已被证明在具有GLUT4的脂肪特异性敲除的小鼠的脂肪组织中增加（108）。在肥胖、T2DM、葡萄糖不耐受受损和有 T2DM 家族史的人群中，RBP-4 水平也会升高 （109，110）。RBP4可以介导胰岛素抵抗的建议机制包括糖异生增加以及肝脏和肌肉中胰岛素作用受损（108）。然而，还有其他研究不支持RBP-4与葡萄糖代谢改变的关系（111，112）。与所有其他脂肪因子一样，需要进一步探索以更好地定义RBP-4在胰岛素抵抗和MetS中的作用。

Apelin，omentin和visfatin是其他脂肪因子，与胰岛素抵抗和MetS的发病机制有关。然而，需要进一步的研究来更好地定义它们在这个过程中所扮演的角色。具有胰岛素抵抗和MetS的个体表现出非典型的脂联谱，这不仅是由胰岛素抵抗引起的，而且进一步促进其发展和发病机制。

虽然有许多不同的因素有助于MetS的发展。胰岛素抵抗，通过增强的FFA水平和不规则的脂肪因子模式，是该综合征发病机制的主要原因。

肠道菌群

人们对肠道微生物群及其与炎症和新陈代谢的关系有相当大的兴趣。由于消化多糖的能力有限，哺乳动物肠道微生物群是影响能量收集和效率的重要系统（113-115）。

事实上，与传统饲养的小鼠相比，在无菌环境中饲养的小鼠具有较低的体脂含量，并且在与肠道菌群定植后，体内脂肪和肝甘油三酯合成的增加以及胰岛素抵抗的发展，与食物摄入和能量消耗无关（113).除了能量收集的改变外，肠道微生物群的组成还可以驱动低水平的炎症，这也被发现是肥胖和代谢综合征的一个原因（116，117）。Roux en Y胃旁路手术与假手术以及随后的微生物群移植的介入实验进一步强调了微生物群与肥胖的关系（118）。观察性人类研究已经注意到瘦和肥胖受试者的微生物多样性差异以及基于饮食成分的微生物多样性差异（119-121）。在有和没有2型糖尿病的人中已经观察到微生物群组成的类似差异（122）。此外，通过胃肠道探针输注微生物群已被证明胰岛素敏感性的改变（123）。

代谢综合征是炎症和胰岛素抵抗复杂交织的产物;由于它与这两者的关系，肠道微生物群已被证明对代谢疾病有很强的影响。从观察到实验数据，微生物群不仅为病理生理学提供了重要的见解，而且还具有作为治疗靶点的潜力。

治疗

生活方式的改变是治疗MetS的基础干预措施。糖尿病预防计划表明，与安慰剂相比，生活方式干预使MetS的发病率降低了41%。强化生活方式干预涉及健康的低热量，低脂肪饮食和每周至少150分钟的适度体力活动，导致体重减轻7%（124）。推荐的饮食应包括<200毫克/天的胆固醇，<7%的饱和脂肪，总脂肪占卡路里的25-35%，低单糖和增加的水果，蔬菜和全谷物（12）。所有 MetS 患者均应戒烟。此外，低剂量阿司匹林推荐用于中度至高心血管风险的病例，其中不存在阿司匹林治疗的禁忌症（12）。对于那些生活方式干预不足以治疗其MetS的患者，可以使用药物治疗MetS的许多成分。

从历史上看，许多旨在治疗肥胖的药物未能获得批准，或者由于副作用和减肥的边际成功而被FDA从市场上移除（125）。然而，在过去十年中，越来越多的药物治疗已获得FDA批准。目前FDA批准的肥胖药物治疗包括芬特明，奥利司他，芬特明/托吡酯，洛卡塞林，安非他普/纳曲酮和利拉鲁肽3.0mg。此外，病态肥胖（BMI>40 kg /m的个体2或 >35 千克/米2伴有合并症）可能是减肥手术的候选者（126）。减肥手术已被证明是肥胖的有效治疗方法，可改善体重、T2DM、高血压、高脂血症和睡眠呼吸暂停。文献中报道的每种成分的消退率都是可变的，手术类型对合并症的消退有很大影响（127）。一些研究表明，在减肥和MetS方面，手术治疗优于非手术治疗（128）。

目前尚无专门批准用于糖尿病前期或预防 T2DM 的药物。在糖尿病预防计划中，与接受安慰剂的患者相比，二甲双胍被证明可以导致体重减轻，T2DM的发病率降低31%（124）。有人提出，GLP-1受体激动剂（现在常用于治疗已确诊的T2DM的药物）可能在预防T2DM方面起作用，但需要更多的研究。美国糖尿病协会建议改变生活方式而不是药物治疗来预防糖尿病。然而，他们指出，二甲双胍治疗可考虑用于预防IGT，IFG或HgA1c 5.7-6.4%的个体的T2DM，特别是对于BMI>35 kg / m2的个体，年龄<60岁的个体以及先前诊断为GDM的个体（129，130）。

血压升高首先通过改变生活方式来解决。如果这不能使糖尿病或CKD患者的血压达到目标范围<140/90或<130/80，则应加用药物。一线药物包括无并发症个体中的噻嗪类利尿剂，糖尿病患者中的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），充血性心力衰竭或CKD患者，或心绞痛患者的β受体阻滞剂（131）。

血脂异常的药物治疗通常使用HMG Co-A还原酶抑制剂（他汀类药物）。降低CVD风险的主要目标是降低LDL-C值，为此目的选择的药物是他汀类药物，已被证明不仅可以降低LDL-C，还可以适度提高HDL-C和降低甘油三酯（132）。降低CVD风险的脂质改善的第二个目标是HDL-C和甘油三酯。烟酸可有效提高HDL-C以及降低甘油三酯和LDL-C。贝特类药物可有效降低甘油三酯，但对HDL-C和LDL-C没有有益作用。鱼油中的Omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）也可用于降低甘油三酯，REDUCE-IT试验的最新数据表明，尽管他汀类药物治疗接受乙基糖胺，甘油三酯升高患者的缺血事件风险降低。

结论

代谢综合征是使个体易患T2DM和CVD的相关危险因素的集合。它影响着全世界的大量人群，其流行率正在上升。MetS的诊断标准已经过协调，目的是为MetS患者的临床护理和研究提供更大的一致性。胰岛素抵抗仍然是该综合征的核心，就像Reaven在1988年首次引入时一样，并且似乎通过FFA水平升高和脂肪因子谱异常来促进MetS的发展。胰岛素抵抗具有代谢和有丝分裂作用，可导致高血糖和T2DM，高血压，血脂异常，NAFLD，PCOS，OSA，性功能障碍和癌症的发展。在 MetS 患者中，生活方式的改变对于降低 CVD 风险和治疗许多相关疾病至关重要。通常还需要对个体疾病进行治疗。