陶永光教授浅谈细胞命运新发现——铜死亡

关键词：铜死亡(cuproptosis)；铁氧还蛋白1(Ferredoxin，FDX1)；蛋白硫辛酰化修饰(protein lipoylation)              

文章介绍：            

本研究首先利用分子条形码方法针对489种人类癌细胞系筛选了1448种药物，发现多种铜离子载体药物如伊利司莫（Elesclomol，ES）、双硫仑（Disulfiram）及NSC319726等均可引起细胞死亡，这种铜诱导的细胞死亡是一种新型死亡方式，不同于其他程序性细胞死亡（如凋亡、焦亡、坏死及铁死亡），因此将其定义为铜死亡。进一步探讨铜死亡的潜在机制，发现铜离子可与TCA中的硫辛酰化蛋白相结合，促使硫辛酰化蛋白发生异常寡聚化，此外，铜离子还可降低Fe-S簇蛋白水平，二者共同诱发蛋白质毒性应激反应最终导致细胞死亡。最后，本研究表明这种铜死亡方式同样可发生于铜离子异常引起的人类遗传病（如Wilson疾病与Menkes氏症候群）中。           

研究背景：

铜离子是生物体（细菌、动物及人类）必须的金属元素，其可作为必需酶的辅因子，在生命活动过程中发挥重要作用。正常生理状态下，铜离子在生物体内维持着较低浓度且保持动态平衡，当铜离子异常蓄积则可引起铜毒性，进而诱发细胞死亡。已有研究表明人类基因突变可导致体内铜稳态失衡而诱发多种疾病，此外，多项研究发现铜离子载体及其螯合剂有望成为肿瘤治疗潜在药物分子，然而铜离子诱发细胞死亡的具体分子机制尚未阐明。因此探索铜毒性导致细胞死亡的分子机制有助于更深入了解人类铜失衡疾病及开发疾病治疗策略。   

重要结果：

一、铜离子载体诱导的细胞死亡是一种新型死亡方式——铜死亡

二、FDX1与三羧酸循环相关代谢物参与调控铜死亡        

三、铜离子与TCA中的硫辛酰化蛋白相结合，通过诱发其寡聚化调控铜死亡

四、铜死亡方式可发生于铜离子异常引起的人类遗传病（如Wilson病）

机制总结：

本研究发现细胞内铜离子积累后，一方面，铜离子可与硫辛酰化蛋白结合促使其发生寡聚化并异常聚集，另一方面可降低Fe-S簇蛋白水平，二者共同导致蛋白质毒性应激反应，最终诱发细胞死亡即铜死亡。

专家点评：                                                     

01                        

新发现

这项研究以铜离子诱导的细胞死亡为切入点，通过利用多种死亡方式的诱导剂与抑制剂从多维度阐明了一种新型程序性细胞死亡即铜死亡。铜死亡是继2012年铁死亡发现以来又一种金属离子依赖性细胞死亡方式，有着重要的生物学意义。作者进一步围绕铜死亡进行了机制探索，发现线粒体呼吸过程中TCA相关代谢物可参与调控铜死亡，经全基因组CRISPR-Cas9功能缺失筛选、验证及癌症依赖图谱分析等，发现铜离子可促使TCA中硫辛酰化蛋白异常寡聚化并可减少Fe-S簇蛋白含量，进而通过诱发蛋白质毒性应激反应导致铜死亡，该机制与现已有的细胞死亡机制均不同。这项研究最终回归于临床疾病研究，表明铜代谢异常引起的人类疾病中同样存在铜死亡，有助于我们更深入了解铜代谢疾病及其潜在分子机制。

02

展望                                          

这项研究针对大量肿瘤细胞系，利用多种铜离子载体诱导铜死亡及探索其潜在分子机制，提示铜离子载体杀伤特定肿瘤细胞（高表达FDX1与硫辛酰化蛋白）有可能成为肿瘤治疗新方向，具有重要的临床指导意义。值得一提的是，这项研究发现FDX1可调控蛋白硫辛酰化修饰，然而，是否存在上游分子调控FDX1？是否存在其他分子与信号通路参与调控铜死亡？此外，是否存在其他金属离子诱导的细胞死亡方式？由此衍生的有趣科学问题值得我们进一步去深思与探索。