挑战实体瘤！创新细胞免疫疗法CAR-T和mRNA疫苗强强联手，闪耀AACR大会！

现如今，癌症已经成为公认的人类健康的头号敌人，在数千年的癌症斗争史上，人类的抗争意识从未退缩。在于癌症抗争的这场持久战中，目前至少处于战略相持阶段。人类的抗争已经从小米加步枪的战斗，成长到海陆空天全方位的高科技战争。而各大细胞免疫疗法正是攻克癌症的“高科技武器”，各大疗法不断克服难题，取得了许多突出研究进展。

提到CAR-T疗法，大家想必都熟知这位2021年突然爆火的细胞免疫界的“顶流”。CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，这项技术在肿瘤研究领域被寄予厚望。

然而，CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意。究其原因，主要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如不同类型实体瘤的异质性大、缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无法有效归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞持续性不够以及肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用。

为此，国内外研究学者对CAR-T疗法进行了多种改造，以能够对抗实体瘤。而部分学者另辟蹊径，考虑在另外一位突围的“黑马”——mRNA疫苗身上。说起mRNA疫苗大家可能比较陌生，但是提到新冠疫苗可能就恍然大悟，没错！随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也再全球引起越来越多的关注。

如果说未来能够将两种技术“双剑合璧”，达到“1+1＞2”的效果，更高效、更精准对抗癌症的话，这个想法会不会是个天方夜谭？事实证明，这种想法是可行且有前景的！

其中，BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。值得一提的是，在正在召开的2022年美国癌症研究协会（AACR）大会上，研究人员将会公布BNT211的最新临床试验数据。

众所周知，CAR-T疗法能够精准狙击癌细胞归结于将患者体内分离出的免疫T细胞通过基因编辑的方法，装上了一种类似于定位导航仪似的“CAR”。而CAR-T在实体瘤领域面临诸多瓶颈就源于实体瘤缺少让免疫细胞识别的“导航地址”，例如CD19、CD20、Claudin 18.2、GPC3等。

因此，在2020年国际期刊《Science》上发表的一项重磅研究中，研究人员将CLDN6作为实体瘤中的CAR靶标。

CLDN家族蛋白之前无癌家园小编提起过，比较熟悉的当属CLDN18.2。而CLDN6(Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6）是一种在正常成人健康组织中不表达，但是在卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等多种癌症类型中表达的蛋白。因此，Claudin 6很有可能是继Claudin18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。

在此基础上，为了增强对癌细胞的感应，使T细胞大量扩增，该研究中还设计了一种纳米颗粒RNA疫苗——CARVac，这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。

基于以上原理，靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法BNT211便就此产生。

临床前研究结果

BNT211在实体瘤模型中已显示出提高CAR-T细胞扩增和效力的作用。

1.在肺肿瘤小鼠模型中，接受CAR-T细胞和CLDN6-LPX疫苗的10只小鼠中有6只显示出大体积肿瘤的完全消退，中位生存期明显更高。

2. 在结肠癌小鼠模型中有同样的效果。

3.在晚期难治愈的卵巢癌小鼠模型中，CAR-T细胞植入和CLDN6-LPX疫苗接种使晚期肿瘤完全消退。

此次2022年AACR大会上研究人员将公布BNT211的最新临床试验结果。

在2021年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的初步临床试验结果显示，在5位可评估的CLDN6阳性癌症患者中，4例患者获得部分缓解，其中3例患者的初始肿瘤缩小了18%、21%和27%。

在2021年ESMO免疫肿瘤学大会上，研究人员报告了4例患者部分缓解，另外4例患者疾病稳定，靶病变缩小，1例患者没有临床活动迹象。值得注意的是，4例部分缓解中有3例均为近期大剂量化疗后全部复发的睾丸癌患者。

综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。

临床CAR-T和商业CAR-T，有何区别？

 

临床CAR-T的招募由医药公司或具有临床科研资质的医院开展，患者需要评估身体状况、疾病进展等适应症是否能够入组，其筛选较为严格，除了适应症外，还要综合考虑患者的年龄、用药经历、既往病史等诸多条件，有一项不符合都无法成功入组。

相比之下，商业CAR-T的要求就较为宽松，除了符合病情符合适应症外，再综合判断身体条件及疾病进展情况即可，若符合条件且有一定经济能力的患者，在标准治疗失败后可以尝试CAR-T疗法，这不失为一个新的治疗选择。

 

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胃癌、胰腺癌

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！

国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩！

研究数据格外亮眼！

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

3. 而且总体耐受性良好！

CT041取得成就一览

2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可；

2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌；

2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定、欧洲“优先药物”（PRIME）资格；

2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）资格。

2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）同意进入确证性Ⅱ期临床试验！

 

截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺！

 

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肝癌

当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。

由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等完成的突破性研究成果，发表在2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research（临床肿瘤研究）》上。

截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。

其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。

2021年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。

截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

 

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