女性生殖器官肿瘤病理学体系化课程—宫颈鳞状细胞癌的病理诊断

子宫颈病变是女性生殖系统常见疾病，威胁着女性的身心健康，子宫颈肿瘤分为良性和恶性，从癌前病变发展到宫颈癌是一个连续漫长的过程。数据表明，宫颈癌是全球女性第2大恶性肿瘤，仅次于乳腺癌，2018年我国新增宫颈癌患者约96000例，占全世界新发宫颈癌的18%。

由深圳市人民医院郭晓静教授为大家带来的“女性生殖器官肿瘤病理学体系化课程”，第二部分课程共5期，为大家系统梳理子宫颈病变病理相关知识，包括：

1：子宫颈的解剖组织学，子宫颈非肿瘤病变及良性肿瘤

2：子宫颈鳞状上皮病变的病理诊断

3：宫颈鳞状细胞癌的病理诊断

4：子宫颈腺上皮病变的病理诊断

5：子宫颈其他肿瘤

此次体系课程上线以来受到了非常多病理同仁的关注，为了方便大家更好地学习，今天为大家带来第3期直播宫颈鳞状细胞癌的病理诊断的笔记整理。

子宫颈癌的概述与临床分期

 子宫颈癌  (Carcinoma of cervix)：

• 发病情况：高发年龄50-55岁，有地区差异。 

• 发病率：占女性恶性肿瘤一半以上，现有下降趋势。

• 发病相关因素：早婚、多产、性生活紊乱、宫颈裂伤、包皮垢、慢性炎症等。HPV感染（16、18型）与其发生有关。

• 组织发生：子宫颈阴道部或移行带的鳞状上皮；柱状上皮下的储备细胞；宫颈管粘膜柱状上皮。 

 临床表现：

• 好发部位：子宫颈鳞柱上皮交界带（移行带）

• 早期：无明显症状和体征 （与糜烂鉴别）

• 症状：阴道出血（接触性出血最常见）、阴道排液、晚期可能出现疼痛及恶病质等。

 临床诊疗过程：

图1

 子宫颈癌组织学类型：

• 子宫颈鳞癌 (squamous Carcinoma of cervix）（75%-80%）

• 子宫颈腺癌 （adenocarcinoma of cervix）

• 其他上皮性肿瘤

子宫颈鳞状细胞癌   

 第五版who分类：

1：与HPV相关的鳞状细胞癌

2：与HPV不相关的鳞状细胞癌

3：鳞状细胞癌，不能分类

• 目前，非HPV依赖性SCC与HPV相关性SCC在治疗上并无差别。

• 第5版WHO分类仍建议在病理报告中报告SCC的类型（HPV相关性和非HPV依赖性）。

• 目前，尚未发现子宫颈非HPV依赖性的鳞状上皮癌前病变，子宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）并不需要特别标注是否与HPV感染相关，绝大部分（>95%）的SIL与HPV感染相关。

图2

 与HPV不相关的鳞状细胞癌：

1、定义：是与HPV不相关的鳞状细胞癌，具有间质浸润和/或外生型浸润。

2、流行病学：即使使用非常特异的HPV检测技术，约5-7%子宫颈SCC的HPV阴性。

3、发病机制：研究很少，常显示P53阳性，提示存在P53突变。有报道和KRAS.ARID1A.和PTEN突变相关。

4、组织病理学：通常为角化型，但可以看到SCC的任何组织学模式。使用HPV DNA或mRNA证明HPV缺失是有必要的。

5、基本特征：浸润的，成角的，大小不规则且形态不一的巢，吻合条索和实性片状；核多形性，核分裂增加，间质促纤维组织增生或间质样细胞浸润；P16阴性。

6、预后和预测：通常晚期诊断出来，淋巴结转移率相对较高，总体生存率降低。

 子宫颈鳞状细胞癌：

一种HPV相关的鳞状细胞肿瘤，伴间质浸润和/或外生型浸润。

图3

1：微小浸润性鳞状细胞癌（microinvasive）指HSIL（CIN3）基础上镜检发现小滴状，锯齿状癌细胞团突破基膜，浸润间质，诊断标准见临床分期。 （光镜）（3mm,5mm界值）

2：浸润癌（invasive carcinoma）肉眼所见的癌或除外IA期除外的（癌组织向间质内浸润生长，浸润深度超过基底膜下5mm）。

FIGO与SGO对于早期宫颈癌病变界定标准与命名的比较：

表1

 FIGO2018宫颈癌分期：

表2

 血管淋巴管间隙侵犯-LVSI判断的标准：

• 肿瘤细胞巢

• 包裹在一个界线清楚的间隙内

• 细胞巢在血管间隙内形成

• 缺乏周围的间质反应

图4

 子宫颈鳞状细胞癌-组织学分型：

• 角化型

• 非角化型

• 基底细胞样

• 疣状

• 湿疣状

• 乳头状

• 淋巴上皮瘤样

 角化型鳞状细胞癌：

1：实际工作中很少遇见

2：此型出现角化珠

3：肿瘤细胞较大，胞质丰富，嗜酸性，细胞核可以很大，也可以梭形，核分裂少见。

4：细胞间桥明显，细胞连接紧密，常常可见单个细胞角化。

图5

 非角化型鳞状细胞癌：

1：宫颈SCC中最多见的组织学类型

2：肿瘤细胞具有鳞状上皮细胞的特征：多边形，边界清楚，有时可见到细胞间桥。

3：胞质丰富，不出现角化珠，细胞异型程度不等，核分裂可多可少。

4：肿瘤细胞卵圆形，边界不清，合体样。

图6

 基底细胞样鳞状细胞癌：

1：由小的，类似CIN3级的基底样细胞构成，细胞形态一致，卵圆形，胞质少，细胞核深染，核分裂多见，偶尔可见单个细胞角化，但没有角化珠形成。

2：不具有神经内分泌特征。

3：高中低分化评估对预后方面意义不大。

• 高分化（1级）有成熟的鳞状细胞组成，有时可见到细胞间桥。

• 中分化（2级）肿瘤细胞胞质不太丰富，细胞间桥不清，细胞核多形性明显，核分裂多见。

• 低分化（3级）肿瘤由片状和巢状小的幼稚的卵圆形细胞组成，瘤细胞胞质少，深染。

4：细胞核梭形，核分裂多见。

图7

 湿疣状癌：

1：是SCC的一种变异亚型

2：肉眼及低倍：类似湿疣或是外阴的Bowen样丘疹病

3：显微镜下：可见明显的挖空细胞出现

4：高危型HPV常阳性

5：可见浸润性病变，浸润病灶中可以出现角化。

6：多见于外阴，较少发生在宫颈

7：注意与尖锐湿疣鉴别

 疣状癌：

1：高分化SCC，好发于老年女性。

2：多见于下生殖道及外阴，偶尔发生在宫颈。

3：肿瘤与HPV相关

4：大体：外生乳头状结构，肿瘤生长缓慢。

5：镜下：由粗大乳头构成，但通常没有纤维血管轴心，表面与正常鳞状上皮相似，看不到挖空细胞。

6：肿瘤以推进方式向下浸润间质，但不形成孤立的细胞巢。

7：预后很好，很少出现转移，广泛切除即可，无需进行淋巴结清扫。

8：鉴别诊断：

• 普通的角化SCC(常出现蟹爪状浸润性生长）

• 乳头状瘤（纤维血管轴心）

• 尖锐湿疣（挖空细胞）

图8

 乳头状鳞状细胞癌：

1：好发于生育后期及绝经后女性；常表现宫颈大的外生性肿物。

2：表面被覆类似HSIL异型鳞状上皮，核分裂多见，可以看到肿瘤基底部浸润间质。

3：有时并不能看到明确间质浸润，活检标本应小心；当乳头融合时，小心有癌。

4：鉴别诊断：巨大尖锐湿疣

疣状癌（细胞分化好，近似良性，表面角化层厚，且乳头粗大没有纤维血管轴心）

湿疣状癌鉴别（有挖空细胞）

图9

 淋巴上皮瘤样鳞状细胞癌：

1：临床表现与大体改变与普通型SCC相似

2：可能与EBV感染相关，但也有报道未检出EBV。

3：HPV检出率仅有20%

4：预后好于普通型的SCC

图10

 鉴别诊断：

• 尖锐湿疣

• 乳头状瘤

• 基底细胞癌

• 肉瘤

• 不同的类型鉴别诊断不同

 扩散途径：

1：直接蔓延：向上-侵犯宫体（极少） ；向下-侵犯阴道 ；两侧-侵犯宫旁及盆壁  ；向前-侵犯膀胱 ；向后-侵犯直肠 。

图11

2：淋巴道转移：最常见。宫颈癌 → 闭孔淋巴结→髂内→髂外→髂总→深腹股沟（骶前）淋巴结；晚期锁骨上淋巴结 。

3：血道转移：少见。晚期可转移至肺、肝、骨。 

图12

子宫颈癌病理诊断中遇到的问题及体会

 不同类型宫颈标本：

图13

图14

 宫颈癌病理报告—活检标本：

图15 宫颈癌及癌前病变病理诊断规范（中华病理学杂志2019年4月第48卷第4期）

病理诊断包括内容：

1：主要病变的部位，组织学分类和分级；

2：伴发病变；

3：免疫组化学及其他辅助检查结果。根据需要添加备注。

 宫颈癌病理报告—锥切标本：

图16 宫颈癌及癌前病变病理诊断规范（中华病理学杂志2019年4月第48卷第4期）

病理诊断包括内容：

1：主要病变的具体部位、组织学分类和分级；

2：如存在肿瘤浸润，需报告浸润情况，有无脉管侵犯；

3：注明切缘（包括内、外以及基底切缘）；

4：伴发病变；

5：辅助检查结果：免疫组织化学等检查结果，根据需要添加备注。

 宫颈锥切切缘阳性的定义：

• HSIL：宫颈锥切标本切缘可见病变或切缘与病变距离＜1mm。

• MICA：宫颈锥切标本切缘可见微小癌灶或切缘与癌灶距离＜3mm。

• 腺上皮病变：目前无统一标准，部分学者认为距离切缘7mm以上无AIS相对安全。

1：关于切缘：切缘包括宫颈内口（颈管侧），宫颈外口，纤维间质切缘。

2：鳞状上皮内病变：病变距离切缘大于1mm；

3：腺上皮病变：因具有病变的跳跃性，对于AIS目前没有统一的标准，有学者认为7mm以上才是安全的。

 宫颈标本描述及取材-锥切标本：

宫颈环电切术LEEP；冷刀锥切切除标本。

病理科正确的做法是：把每个切缘的距离均在报告上体现出来，协助妇产科医生明确整个锥切的情况。另外，需要指出残留病变的具体性质，如鳞状上皮病变，残留病变是HSIL还是鳞状上皮微小浸润。微小浸润的诊断只有在锥切或以上标本中才可以诊断，才能测量深度。

图17：图片来源于中国妇产教育&病理小画册

锥切的目标：

• 治疗性锥切：完整切除病灶，实现保守治疗目的

• 诊断性锥切：为进一步处理明确诊断

锥切报告内容：

• 切缘状态

• HSIL的判读，是否存在更高一级病变

• 浸润灶距切缘的距离

• 脉管浸润与否

避免使用：

（宫颈*点）考虑慢性炎，细胞挤压变形，建议来病理科加做免疫组化除外高级别病变，各切缘未见CIN病变。

 病理报告—广泛根治标本：

应包括与分期和预后相关的所有内容：

• 肿瘤部位

• 大小

• 组织学类型和分级

• 浸润和切缘情况

• 有无脉管侵犯

• 淋巴结侵犯情况

• 其他组织或脏器侵犯情况等

• 免疫组织化学等辅助检查结果。对于伴发病变，宜明确报告病变名称或类型。对子宫内膜情况进行评估。对术前无放化疗、临床手术规范且送检标本完整的病例，建议进行pTNM分期。

图18 宫颈癌根治标本病理诊断报告书推荐格式

 宫颈标本描述及取材-广泛根治标本：

1：定位子宫前后壁，测量子宫三径；宫颈管长度，宫颈外口直径；阴道壁断端的长度和周径等。

2：观察并记录宫颈外口和宫颈管是否曾在可识别的病变，如可识别，记录具体部位，外观深度，是否累及阴道壁，并测量距离阴道壁切缘的最短距离。墨汁标记两侧宫旁组织和阴道壁断端切缘。

3：垂直于宫颈管壁纵向取两侧宫旁组织，如扪及淋巴结则全部取材标注。

4：肿瘤浸润最深处应取肿瘤+宫颈管壁全层；肿瘤位于外口，至少1块包含阴道穹窿部，如无明显可识别的肿物应参照锥切取材，1-12点顺时针全部取材，同向包埋，每块应包含宫颈移形区。

5：宫体下端横向取2块，前后壁各1块。

图19

参考文献及书籍: 

[1] 7thBlausiin Pathology of the Female Genital Tract

[2] 5th WHO Classification of Tumors of Female Reproductive Organs

[3] 《第9版妇产科学》

[4] 《妇产科病理学》第2版

[5] Endocervical Adenocarcinoma, Gross Examination,and Processing, Including Intraoperative Evaluation:Recommendations From the International Society

of Gynecological Pathologists .Carlos Parra-Herran,et al.Int J Gynecol Pathol Vol. 40, No. 2 Supplement 1, March 2021.

[6] Tumor Staging of Endocervical Adenocarcinoma:Recommendations From the International Societyof Gynecological Pathologists.Kay J. Park,et al .Int J Gynecol Pathol Vol. 40, No. 2 Supplement 1, March 2021.

[7] Warty (Condylomatous) Carcinoma of theCervix  A Review of 3 Cases with Emphasis on Thin-Layer Cytology

and Molecular Analysis for HPV. Wai-Kuen Ng et al .Volume 47, Number 2/March–April 2003.

设计：鹏飞

编辑：颖

审核：郭晓静