摘要精准医学研究模糊了疾病的界限和定义，靶向药物的研发成为医药研究领域中的重要方向。如何合理设计和评估“精准医学”临床试验是靶向药物研发的关键。主方案设计( master protocols) 是用于回答多个问题的创新性临床试验设计，包括3 种不同类型: 伞式、篮式和平台试验( umbrella，basket，and platformtrials) 。本文将对主方案的3 种不同类型设计进行系统介绍，包括概念、设计方法及临床研究案例，以期为众多临床研究者提供参考，更好指导临床试验设计。
正文
人类基因组计划颠覆了世界，改变了人类，自然新医学时代正在到来。美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会于2011年共同发表文章，提出迈向精准医学的倡议［1］。精准医学的研究模糊了对目前所知疾病的界限和定义，疾病发生发展的分子机制研究取得了积极的进展，诊断已不再是单纯的判断病名: 一种疾病能分成好几种基因类型，同样的不同的疾病也能出现同样的适应治疗方式。因此，分子靶点和靶向治疗药物相伴互随，靶向治疗药物的研发成为医药研究领域中的重要方向。高质量的研究证据引导医学实践，而产生这些证据的传统方法是针对某一疾病探索1 种或2种干预措施的一系列临床试验。然而，单个试验的费用越来越高，也更具挑战性，最终导致重要的临床问题未获解决［2］。评价靶向药物的“精准医学”临床试验的挑战来自招募某种疾病的罕见基因型患者。另外，研究者们对基于机制的临床试验越来越感兴趣，纳入标准不再局限传统的疾病定义。这些研究能够满足精密医学快速增长的需求，其共同点是需要在更短时间内更有效回答更多问题。因此，如何合理设计和评估“精准医学”临床试验是靶向药物研发的关键。针对上述形势，美国FDA 不断推动临床试验设计方面的创新，从先前的富集设计［3］、适应性设计［4］到新英格兰医学杂志( NEJM) 上发表的针对精准癌医学的主方案( master protocols) 的述评，包括3种不同类型: 伞式、篮式和平台试验( umbrella，basket，and platform trials) ［5］，强调了FDA 针对精准医疗模式对使用新型临床试验设计的支持。“主方案”，即设计用于回答多个问题的总体方案［6］，可以是在单一疾病背景下研究多种靶向治疗( 伞式试验) ，或在多种疾病或疾病亚型的背景下研究单一靶向治疗( 篮式试验) ，或是以不间断的方式在单一疾病背景下研究多种靶向治疗，根据决策算法允许治疗药物进入或离开平台( 平台试验) 。所有这些组成共享关键设计部分和操作方面的试验或子研究的集合，以实现比分别设计和开展单一试验更好的协作，以期更有效的、在更短的时间内回答更多问题。本文将对主方案的3 种不同类型: 篮式、伞式、和平台试验进行系统的介绍，包括概念、设计方法及临床研究案例。因肿瘤在基因检测及靶向治疗方面突飞猛进的发展，主方案的研究模式多集中在精准癌医学领域［7］，因此本文对主方案的描述及选择的案例多以肿瘤的研究为背景。
1.篮式试验
传统Ⅱ期临床试验主要围绕回答某一个药物是否在某一个特定肿瘤中具有疗效，其仅限定于某一个特定的肿瘤。所谓篮式试验，即某种靶点明确的药物就是一个篮子，将带有相同靶基因的不同疾病放进一个篮子里进行研究，其本质是一种药物对应不同的疾病或疾病亚型［8］，主要回答某一个特定的靶向药物是否在所有或某些带有特定基因突变的肿瘤患者中有效。其设计示意图如图1 所示。
在篮式设计中，由于每一类型的肿瘤患者都可以看作一个队列，研究者既可以独立分析某一个队列的患者对药物的应答又可以把所有队列的患者看作一个大队列进行药物效应的评估。若发现某一队列的患者对药物的响应较好，将立即评估其他队列的疗效; 若某一队列未显示相应的疗效或证据，经评估后可以中止这一队列的研究，而其他队列的研究则继续进行［9］。
根据药物的作用机制( 单靶点vs 多靶点抑制)及患者的分子选择，篮式试验的设计方式可以分为如下3 种: ① 同一药物，多个肿瘤类型( 或不同的疾病) :
即一个化合物靶向多个肿瘤。如PHA-739358的Ⅱ期临床研究，旨在探索PHA-739358 对进展期( 转移) 乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、胰腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌的抗肿瘤活性［10］。该研究将几个平行试验融合成一个试验，简化了试验操作，提示将不同类型的癌症集中治疗，以便募集到更多的或所有的研究人群。② 同一药物，同种基因改变，多个肿瘤类型( 或不同的疾病) :
即一个化合物靶向因某个特殊分子的改变而导致的几种不同肿瘤。如甲磺酸伊马替尼( imatinib mesylate) 的一项采用篮式设计的Ⅱ期临床试验［11］，研究对象为非胃肠道间质恶性肿瘤及KIT 突变的患者。纳入患者的疾病类型包括: 骨髓增生异常或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞增多综合征/慢性嗜酸性粒细胞白血病、隆凸性皮肤纤维肉瘤。这些疾病均与Abl，Kit 或血小板衍生生长因子受体酪氨酸蛋白激酶相关。该研究将肿瘤治疗应答作为主要疗效终点，旨在确证伊马替尼( imatinib) 的抗肿瘤活性。③ 同一药物，几种基因改变，多个肿瘤类型:
即1 个化合物靶向因某几个基因改变而导致的多种不同肿瘤。此类型的一个经典例子即法国的AcSéCＲIZOTINIB 项目，该研究可被视为一项大型的基于篮式设计的Ⅱ期多中心临床试验［12］，评估克唑替尼对ALK，MET，ＲON 或ＲOS1 中至少有1 个基因突变的患者人群的疗效和安全性。该研究共纳入23个肿瘤队列( 如胃肠道肿瘤、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、甲状腺爱、肉瘤等) ，每个队列根据其组织病理学+基因突变命名，如: MET 突变的胃癌队列。每个队列均实施单臂、两阶段的设计，根据预期的响应率和发病率采用3 种不同统计方式进行先验检验。篮式试验有如下几方面的优势［13］: 首先，它可以为分子靶向制剂提供一个同时针对多种不同肿瘤的研究契机，其中还可能包括那些在靶向治疗的临床试验中难以实施的肿瘤类型。其次，在很多研究中，分子检测是在本地进行的，在患者入组之前不需要集中在一个中心检测，尽管肿瘤组织和血浆常常需要留存起来用于随后的诊断测试和验证。篮式设计的这种特点缩短了初始诊断和/或确定纳入之后队列分配和启动治疗之间的时间。另外，篮式试验中的队列样本通常较小，常应用一阶段或两阶段的设计，可以快速获得结果，得到足够的信息。然而，作为一种新兴的临床试验设计方法，篮式设计本身也存在着一定的局限性，其中最主要的一点就是分子表达谱取代肿瘤组织学类型的假说。因为在一些研究中已经发现，肿瘤的组织类型比起生物标志物在对治疗的响应上预测性更强［13］。甚至在篮式试验以外的其他研究中，人们认识到V600EBＲAF 突变黑色素瘤或毛细胞白血病对BＲAF 抑制剂有应答，而同样是BＲAF 突变的结肠肿瘤却没有［14－ 15］。然而这一点也是可以解释的，这与肿瘤的环境和位置对其突变谱的影响密切相关。为此，许多研究者注意到，目前的临床证据不足以支持分子结构参数取代肿瘤组织学类型的结论［16］。因此，做好研究肿瘤类型的初筛，尽可能少纳入无效肿瘤类型，可以有效提高篮子试验的成功率。如在传统试验已经证明有效的靶向药物和靶点的基础上开展篮子试验，或将解剖学与突变和功能分子谱通过蛋白组学技术结合起来，探索多基因检测的联合治疗等。
2.伞式试验
不同于篮式试验同一药物治疗不同疾病的设计，“伞式试验”则是针对不同基因突变而致的同一疾病，即: 一种疾病，几种分子亚型，几种不同的治疗药物［17］。就如同撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的某一种疾病拢聚在同一把雨伞之下，将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物，因此，有研究者又称其为“分子分配研究( molecular allocation studies) ”［18］。其最大优势在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。临床上常见的操作是根据疾病的驱动基因类型分出不同研究亚组，在全国研究网络组织下，患者根据特定的标记物进行筛选然后分配至对应的亚组研究( 伞式研究设计如图2 所示) 。不同于篮式试验中亚组以单臂设计为主，伞式设计的亚组除单臂设计外，也常采用随机对照设计( 对照为安慰剂或标准治疗) ，且更多应用于以确证为目的试验中［19］。
因此，随机的亚组根据疾病类型和阶段筛选合适的患者纳入标准，最终产生靶向治疗确定的证据。伞式试验样本量通常较大，且时间较长，需要一个强大的团队互助合作，尤其是学术界和制药企业之间的牢固合作［2］。这里，我们引入ALCHEMIST 研究的例子［20］，其设计即为一个Ⅲ期随机伞式试验设计，旨在评估厄洛替尼或克唑替尼辅助治疗早期非鳞EGFＲ 突变或ALK 重排型NSCLC。研究分3 个步骤，首先肺癌根治术后行EML4-ALK，EGFＲ TKI 敏感突变检测，野生型患者作为对照组随访5 年，EGFＲ 突变患者接受厄洛替尼150 mg qd 治疗2 年，或安慰剂序贯辅助化疗和或辅助放疗; ALK 易位者接受克唑替尼250 mg bid 治疗2 年，或安慰剂序贯辅助化疗和或辅助放疗; 复发患者再次活检明确耐药机制。首要研究终点为总生存期( OS) ，计划从6 000 ～ 8 000 例患者中筛选430 例EGFＲ 突变肺癌患者，辅助治疗结束后长期随访。若获得阳性结论，则可以回答2年的辅助靶向治疗是否可以改善无病生存期或总生存期。另外一个伞式试验的例子为BATTLE 项目［21］，该研究是一项前瞻的、以活检组织为依据、基于生物标志物的适应性随机设计，将255 例非小细胞肺癌患者根据活检标本的分子标志物分析适应性随机分配到埃罗替尼组、凡德他尼组、埃罗替尼加贝沙罗汀或索拉非尼组。研究还建立了“实时”活检策略，将实时分子实验室结果划分特定的患者群进行个性化治疗以实现个性化的肺癌治疗。此外还有FOCUS4 研究［22］，也是一个多组别多阶段的伞式安慰剂对照设计，旨在评价多种靶向药物对初治结肠癌的疗效。与篮式试验相比，伞式试验一个比较直接的优势是针对特定肿瘤类型能够得出有意义的结论，在给定的试验队列中不易出现肿瘤异质性的问题。此外，在队列中发生随机分配到靶向或非靶向治疗时( 尤其是包含标志物阴性的队列) ，这种药物的机制可以得到更彻底的评估，且预后和预测的标志物效应可以通过经验来区别。这种设计能够提供更有力的证据来支持新药疗效，提供一个容易描述的人口特征及适应证。伞式试验最强的优势从另一个角度来讲也是它最大的缺陷，即该设计的“可行性”。特别是在罕见疾病中，在队列内根据分子突变再进一步划分亚型可能不会有什么收获，却可延缓整个试验的进度。一个原本就历时很长的试验因为纳入随机化或出现新的治疗标准( 如肿瘤的治疗) 可能耗时将进一步加剧［23］。平台试验，即以不间断的方式在单一疾病背景下研究多种靶向治疗，根据决策算法( 通常为贝叶斯决策) 允许治疗药物进入或离开平台，通过对多种治疗措施的比较研究，旨在寻找对该类疾病最好的治疗策略。与篮式设计或伞式设计对靶向药物的关注相比，平台试验更关注于疾病本身，在研究过程中不只是对初始药物的评估，还包括药物的联合应用、量化不同亚组间的疗效差异以及确保纳入的患者可以得到最好的治疗。由于历时较长( 只要存在需要被评估的药物) ，又被称为“长期性试验( standingtrial) ”，其设计如图3 所示。平台试验从整体形式和运行看，是一种动态设计模式，更像是适应性设计的扩展［24］，允许在试验过程中根据前期试验获得的信息和累计数据对关键因素进行修改。其主要特征如下: ① 评估多种药物在某一疾病异质群体中的疗效; 明确假设治疗效果可能具有异质性。② 研究耗时长，只要有潜在的适合被评估的药物，则试验继续。③ 试验包含多个治疗组，治疗组数量或某种特定药物可能会随着时间而改变。④ 确证了有效、无效或是风险大于获益的药物将会从试验中移出，而新的药物可以加入，试验继续。⑤ 采用响应-自适应随机化设计，该方法利用试验中已经得到的信息( 包括外部信息) ，通过不断调整分组概率而将更多的受试者分配到处理效果更好的治疗组。响应-自适应随机化设计可以更好改善受试者的结局，增加最佳疗法有效性和不良反应的可用信息，同时缩短最佳疗法的评价时间［25］。
乳腺癌研究I-SPY2 即是一个平台试验研究［26］，该研究旨在相对短的时间内，能通过少数接受新辅助化疗的乳腺癌患者数据来评估新药物对不同肿瘤亚型的疗效。作为一个常设的平台试验，研究纳入了16 个中心，新的药物和治疗方案不断被评估，并通过适当的控制，使之在第2 阶段循环研究。在肿瘤分子特征的基础上，新的药物或药物联合进入试验，通过新的试验组与标准治疗进行对比。一旦确定新的药物或新方案与标准治疗相比无效，即从试验中被删除。该试验采用了贝叶斯统计分析，通过分子标志物( HEＲ以及激素受体状态) 与对照组相比较，测量在Ⅲ期研究中试验组患者的优越性。与传统适应性设计只研究一种药物在同质患者中的疗效相比，平台试验可以同时评价多种药物，加速了对有效药物的识别，同时还可评价联合治疗以及确定对亚组患者的个体化疗法。然而，由于其自身“平台”属性的特征性，该方法的实现更需要持久的团队合作，更依赖创新性统计学方法以及在研究过程中更完善的组织和协调。同时，平台试验的设计初衷一定是将找到有效的治疗作为优先目标，而不只关注于对单个药物的评价。主方案的提出与实施是临床研究模式的一次重大变革，其灵活的设计模式可以应对不断更新的临床前沿知识，以更快速的方式为患者寻求和确定最有益的疗法。通过诸如篮式、伞式或平台设计的主方案研究，提高了靶向药物的筛选和筛选成功率，减少药物评价与开发的时间，加速药物监管部门对研究药物的批准。除此之外，在主方案下的不同亚组研究共享同一基础平台，在总体预算方面也可能具优势。并且，监管部门在审查完某一亚组研究提交的设计及平台情况后，随后提交的其他亚组研究可能无需再作为独立试验进行相同程度的认可和评价。随着主方案设计的日趋成熟，其研究领域也不再局限于肿瘤，如细菌性和病毒性疾病的ADAPT 试验［27］，使用“灵活的贝叶斯自适应设计”评估埃博拉病毒疾病的PＲEVAIL Ⅱ试验［28］，以及有关显性遗传性阿尔茨海默病网络试验单元的DIAN-TU 试验等［29］。作为新型设计，主方案研究由于其本质上的复杂性，与传统临床试验相比，面临着诸多障碍，在实施过程中如何协调其复杂性是一项重大挑战。即便每个亚组研究的实施是相互独立的，其研究的成功还是要取决于整个主方案的基础构架。如果设计得当，主方案的平台可以持续多年，甚至几十年，从而助力转化医学，从实验室的创新迅速转换为临床评价［5］。因此，如何最好地设计和实施需要不断学习与努力规划，使之成为一个可选择的标准化临床试验设计，从而促进个体化医疗。文章来源
中国新药杂志 2020年 第29卷 第23期
作者
于亚南，杜培艳，刘骏，王忠
中国中医科学院中医临床基础医学研究所
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