廿载一梦，伟业初成；一个瓣膜介入研发从业者眼中的TAVR二十年

题记

“心脏，曾是手术刀难以触及的禁区，心脏受损的人往往只有死路一条。然而七十年来，人类挑战这一禁忌的尝试从未停止，一颗颗破碎的心终于迎来重生的希望。”

经导管主动脉瓣膜置换，曾是介入治疗无法逾越的技术壁垒。通过临床医生和工程师的不懈努力，安全有效容易操控的TAVR器械百花齐放，福泽广大饱受瓣膜疾病困扰的患者。

2022年，中国经导管主动脉瓣置换手术有望突破单年一万例。中国已有四家国产瓣膜公司TAVR产品，两家国外瓣膜公司TAVR产品获得NMPA批准，此外还有十余家国产瓣膜公司相关产品正在开展上市前临床研究。

从机械瓣到生物瓣，从经导管主动脉瓣置换系统到介入无植入的主动脉瓣病变治疗技术，这是一个异想天开者的世界，在与病魔斗争的过程中，医生和工程师既要与陈旧的观念对抗，又要与匮乏的想象力作战，同时还要在循证端留下医学进步的脚印，在无数的障碍挫折和失败面前，唯一的解决办法就是创新、尝试和坚持。

心瓣序曲

1952年，首个机械瓣膜由Hufnagel医生植入在降主动脉

1960年，Albert Starr博士首次完成人工瓣膜植入

1961年，首例外科主动脉瓣置换手术完成

1977年，Andreas Grüntzig医生完成第一例经皮球囊扩张成形术，开启心脏介入时代

1985年，Alan Cribier教授完成第一例成人主动脉瓣球囊扩张成形术

1989年，Henning Rud Anderson医生完成第一例猪经导管主动脉瓣植入

1994年，人体尸检结果验证了支架扩张主动脉瓣狭窄的器械设计基础

1995年，球囊扩张瓣膜设计手稿亮相

1999年，PVT公司经导管瓣膜器械原型首次亮相

2002年，Alan Cribier教授在法国完成全球首例TAVR，开启瓣膜疾病介入治疗新纪元

2005年，Eberhard Grube教授在德国完成第一例自展瓣TAVR植入

2006年，John G. Webb教授在加拿大完成第一例经心尖导管主动脉瓣植入

2008年，TAVR球扩瓣和自展瓣于CE获批应用

2010年，葛均波院士完成中国第一台TAVR手术

2012年，FDA批准外科高危患者接受TAVR治疗

2012年，中国第一个TAVR临床研究启动

2016年，FDA支持TAVR临床试验扩展到低危低风险患者

2017年，中国第一个TAVR器械获批

…

2021年，包括启明、杰成、微创、沛嘉、爱德华、美敦力在内的六家公司产品在国内获批

2022年4月16日，距离世界上第一例TAVR人体成功植入整二十周年

栉风沐雨，筚路蓝缕

也许我们不曾想到，当年的一个经导管主动脉瓣器械的设计要突破多少障碍。笔者有幸拜读过结构瞭望中《TAVR的诞生与辛路历程》一文，Anderson医生从材料测试到成型，瓣膜从筛选到缝合，系统从装载到测试，无不倾注了他作为医生本职之外的创新转化的热情。

▲ Anderson在操作台中缝合的瓣膜和支架材料

相比于现在医疗器械公司的团队作战，当时的孤军奋战和医工结合更加显得难能可贵。从照片中我们能窥得当时艰苦实验环境以及令人兴奋的的术后即刻结果。即便如此，专利的早期验证文件却没有得到医疗器械公司的回复，完善后的学术文稿也没有得到当时主流医学杂志的青睐，欧美学术大会的海报中也没得到医疗同侪的关注。

▲ Anderson制备的瓣膜及其在猪主动脉瓣原位植入影像

不过，这丝毫不会掩盖他在这个领域的光芒。这项被他成为丑小鸭的技术，最终蜕变成一个白天鹅。所谓的完美的终点，就是他用这项革命性的疗法挽救了他父亲的生命。我们有理由相信，这是上帝在向TAVR的先驱者致敬。

▲ Anderson当时做动物实验及其在学术会议中的海报，12年后又亲手为自己的父亲完成TAVR手术

黎明曙光，旭日将升

得益于前期的动物实验成果，学者们开始尝试人体临床植入。在正式植入人体之前，多个研发团队也向TAVR这一技术进行最后冲刺和攻关。随着人们对支架与天然瓣膜相互作用通过解剖后的进一步分析，尺寸和高度逐步优化，经导管主动脉瓣的产品原型设计也逐渐出炉。

▲ 尸检结果分析的支架位置对于主动脉瓣根部毗邻组织的影响以及初代瓣膜手绘原型

当TAVR技术亟待渴求技术和资金支持的关键阶段，所有生物医学公司的专家们都提出了负面的反馈：

Totally unrealistic, manor technical issues.

Definitely impossible to stent a calcific aortic valve.

Occlusion of coronary arteries in 100% of cases.

Would never be approved by FDA.

Surgery covers 100% of the need. No indication.

Most stupid project ever heard…

然而，划时代的技术终将逆流而上！

▲ PVT公司设计的第一代球扩瓣并进行相应的物理疲劳测试和动物实验

命悬一线，初露锋芒

2002年4月16日，TAVR技术历史性的First in Man植入由法国人Alain Cribier教授及其手术团队完成，为结构性瓣膜疾病的治疗揭开了新的篇章。治疗对象为57岁严重症状性主动脉瓣狭窄（AS）患者，考虑到不稳定的血流动力学和其他合并症（严重右下肢亚急性缺血合并肺叶切除术癌症），已经有三个外科手术团队拒绝其开行瓣膜置换手术。行球囊成形术后一周，患者因血流动力学不稳定，病情恶化。当时EF值仅为12%，左室还留存血栓。没有全麻条件，没有入路条件，没有经食道超声的条件下，即使放在今天，都看起来是不可能完成的任务。

▲ Alain Cribier完成全球第一例TAVR手术中的场景

当时鉴于这种危及生命的情况，Cribier教授考虑对其行经导管主动脉瓣置换术。幸运的是，在TAVR术后数小时，患者能够恢复卧床活动，情况有了明显的改善。植入的假体瓣膜在随访的前9周表现出良好的血流动力学性能。但不幸的是，患者在随访的第4个月因非心脏或手术原因去世。但此次手术，首次证明了AS患者TAVR手术的可行性。不光在主动脉瓣膜疾病方面，更为心脏瓣膜疾病未来介入发展指明了方向。

▲ Alain Cribier完成全球第一例TAVR手术中的场景

随着人们对初期手术经验的总结，2006年，Webb团队对输送系统进行了改良设计，更小的外径意味着更好的动脉入路可通过性和更低的血管并发症。除传统的动脉入路外， Webb团队创新性提出了经心尖入路的方法。凡此种种，不同思路的研究均旨在改良手术流程，并使其能够覆盖更广泛的患者。

踔厉奋发，屡践致远

欧洲I-REVIVE研究与RECAST研究是TAVR可行性研究的首批试验。遗憾的发现，当时TAVR手术成功率仅为75%，而并发症发生率缺高达22%。尽管多数TAVR术后患者症状有了明显改善，但预后较差。值得关注的是，术后6个月统计结果表明，不良心血管事件发生率达到了37%。虽然AS患者多为高龄患者并伴有多种自身疾病，并疑似因此造成了TAVR术后的预后不容乐观，但技术的进步往往是基于学界对于TAVR新的认知从而产生新的需求。未来如何降低TAVR手术并发症成为了瓣膜介入未来发展最关键的因素。

▲ TAVR对于不能进行外科手术以及外科高危患者显示分别显示出有效性和非劣效性，结果发表在新英格兰医学

相较于传统的并有着相当长时间经验的球囊主动脉瓣成形术与药物治疗，TAVR作为世界范围内的新生事物，其有效性是广大学者第一关注的。2007年，全球首个大型TAVR队列研究PARTNER启动。2010在新英格兰医学上发表了划时代意义的一篇文章。其研究结果表明，对于无法耐受外科手术的AS患者，证明仅接受TAVR治疗的患者相较于传统药物治疗或球囊主动脉瓣成形术的患者有着更低的死亡率。2011年，PARTNER IA证实对于高危患者接受TAVR治疗的效果非劣效于SAVR，且不良事件率更低。

▲ TAVR对于外科手术中危和低危患者均显示为非劣效性，结果发表在新英格兰医学

2014年，PIVOTAL作为首个自展瓣的RCT研究结果表明，对于高危和极高危患者，接受TAVR治疗的效果优于SAVR。2016年 PARTNER IIA结果证明了对于中危患者，TAVR和SAVR预后结果相近，且经股动脉途径TAVR全因死亡率和致残性脑卒中率更低。再到最近NOTION的8年长期随访，TAVR和SAVR相比具有相似的主要研究终点（全因死亡、中风、心肌梗死）。此外，和瓣膜耐久性相关的假体瓣膜失效发生率也是相似的。2019年，基于PARTNER 3 研究与Evolut Low Risk研究，FDA和CE批准Sapien 3及Evolut R应用于外科手术低危患者。

▲ 从2010~2019，全球多个公司的器械在TAVR循证道路上都留下了坚实的基础，为指南演化奠定了基础

值得欣喜的是，在循证同步进展的时间里，来自全球多个国家的器械逐步迭代，在循证端也都贡献了自己的力量。截至2019年底，国外已有十几种TAVR瓣膜获批上市应用于临床，全球共完成超过40万例TAVR，使TAVR这项术式快速得到行业内的认可。从2014年ACC/AHA早期针对外科禁忌的I B类和外科高危的IIa B类推荐，到2020年ACC/AHA不再考虑STS评分转而进行包括疾病进展、年龄、解剖等AS患者个体化的综合评估，相信TAVR的未来将会朝着更加精细化、个体化、全面化的方向发展。随着各项子研究领域的一同推进，TAVR治疗方式逐渐成为优于外科手术治疗的新选择，为TAVR的临床应用和指南的更新提供强有力的证据。

大国重“器”，勠力同心

2010年10月3日，在上海复旦大学附属中山医院，中国完成了第一例TAVR手术。同年北京阜外医院也完成TAVR手术，开启了我国TAVR临床实践的元年。2012年，2015年启明和微创相继启动了临床试验。2017年，沛嘉也启动了我国首个NMPA预审批制度下的国产瓣膜上市前临床试验。至此，瓣膜赛道的比拼正式拉开，得益于资本的加持和青睐，TAVR这项在国际上并不算新的术式在中国生根发芽。

▲ 葛均波院士和第一例TAVR患者的合影，高润霖院士看望首例接受TAVR治疗的患者，韩雅玲院士和百岁接受TAVR治疗的老人合影

2014年，随着美敦力TAVR系统获得FDA审批。彼时，已经有一众TAVR的国产厂家开始着手布局。2022年，来自长三角的杭州启明、上海微创、苏州沛嘉已经牢牢坐稳了TAVR自展瓣的国产头三把交椅。同时，苏州杰成也在经心尖入路中闯出了自己的天地。国产最早期瓣膜凭借先发优势，可以在专利端避免和美敦力的直面竞争，进而通过复制优化国外已有的支架设计和输送系统快速实现国产化。后来竞争者也通过电动化手柄等模块实现技术的原始积累。后起之秀的瓣膜公司也积累了足够多的临床经验和反馈，在瓣膜设计上快速迭代，输送系统则直接跨越式进入到可回收TAVR时代。

▲ 随着时间进展，国外和我国逐渐进入市场的经导管主动脉瓣产品

爱德华和美敦力虽然虎视眈眈，但是中美国际局势，贸易摩擦以及水土不服的因素，都需要两家TAVR国际巨头逐步和我国国情融合。正如我国高铁和航天事业一样，国产瓣膜已然完成了从无到有，从引进、消化、吸收再创新到自主创新甚至个别技术领跑世界。未来在国际领域能否杀出一条血路还需要在市场培育端更长期的艰辛付出，也需要循证医学端孜孜不倦的认真求索。

▲ Venus-A，VitaFlow，TaurusOne循证结果分别发表在《Structural Heart》、《Catheterization and Cardiovascular Interventions》、《Eurointervention》等学术期刊

旌旗蔽空，云程发轫

2022年，国产瓣膜公司可谓百家争鸣。尽管已上市公司的估值都已不足巅峰时期的20%，但是这丝毫没有阻挡住瓣膜技术各自迭代之路。在过去的五年里，全球各国公司也是风起云涌。波士顿科学停止了Lotus edge系列机械瓣的产品之旅而押注Accurate Neo，雅培的Portico瓣膜也获得了FDA的批准，完善了其结构性心脏病解决方案。海外的DirectFlow和瑞士NVT公司的Allegra也和国内的赛拉诺和蓝帆医疗联姻携手，以期进一步完善公司产品管线在大中华区的渗透。

作为万众瞩目的医疗赛道，国产瓣膜公司也通过各自的技术以期进一步占据主动脉瓣的细分赛道。金仕生物和佰仁医疗凭借原有外科瓣膜的组织处理技术，快速渗透，分别实现了可回收干瓣器械的布局（ProStyle）以及生物瓣毁损后瓣中瓣技术的探索（Renatus）。纽脉医疗则完成了国产球扩瓣的上市前临床，寄希望于挑战爱德华球扩瓣的霸主地位（Prizvalve）。乐普医疗则延续了机械瓣全部可回收的设计精髓，利用线控技术实现这一TAVR术式的更高操控目标（SinoCrown）。在主动脉瓣反流这一患者群体中，宁波健世医疗（KenValve）、上海翰凌医疗（HanchorValve）旨在遵循苏州杰成（J-Valve）的足迹，通过定位键和瓣膜支架的融合，探索这类患者的经动脉入路的临床最优解决方案。

▲ 2022年正在进行临床试验的部分国产瓣膜产品

而作为平台型的瓣膜技术企业，启明医疗和沛嘉医疗在下一代经导管主动脉瓣置换技术上则继续保持领先。无论是干瓣技术还是产品迭代，各自旗下的Venus-Power X和Venus Vitae,以及TaurusNXT, TaurusApex等，相信可以很快造福于我国主动脉瓣疾病患者。

葳蕤蓬勃，万里可期

不可否认的是，我国主动脉瓣狭窄病变仍然以退行性钙化性病变为主，如何针对更年轻的AS患者提供更优化的临床解决方案是非常重要的研究方向，也更加符合中国国情。目前，有三类技术有望可以极大程度改善这一现状。其一是介入无植入技术，主要包括Leaflex, TaurusWave, Valvosoft, GEMINI, Shockwave等产品，通过对钙化病变的干预来提升瓣叶活动性。其二是对瓣膜材料和生产环节的革命性变革，提升瓣膜的耐久性，降低瓣膜的生产成本，在多个维度赶超外科瓣膜的设计和供应链水平。第三就是对于钙化进展源头的控制或者抑制，在钙化病变的初始阶段对该类疾病进行预防。

Leaflex Catheter是一种接近于外科瓣膜成形术的概念，可以对钙化的瓣膜从多个角度利用机械行为进行切割、裂解来增加瓣口面积。不同于Leaflex的物理切割，TaurusWave是另外一个针对主动脉瓣钙化的介入无植入技术。通过冲击波对钙化组织的破坏作用实现瓣叶组织的软化，增加瓣叶活动性增大瓣口面积。其特点是对软组织没有任何影响，也不会产生钙化团块脱落的风险。其FIM已于去年完成了首次试验，随访结果显示血流动力学明显改善。Valvosoft则利用脉冲空泡超声原理，提供高强度聚焦超声波，使钙化的主动脉瓣小叶组织软化（即使表面钙化碎裂），恢复其活动性。GEMINI是一种独特的双频率超声技术，更有效产生空化效应，在治疗过程中瓣叶被阻断获得相对静止治疗环境，实现内部组织和小叶表面的钙化分解。相信，这些创新技术的探索将会成为医学历史上的新的里程碑事件。

▲ 通过物理手段实现瓣叶活动增强的技术，从上到下分别为Valvosoft，ShockWave，TaurusWave，Leaflex和GEMINI

生物材料学的革命则是推动任何一类医疗器械不断突破不断创新的源动力。面对生物源性的猪心包、牛心包的耐久性问题，是否可以通过机械化生产制造出可以兼具弹性和韧性符合人体血流动力学和血液相容性的合成材料瓣膜，也是目前临床一线专家、生物材料学者以及生产研发团队的共同目标之一。通过材料基因组学的匹配，我们可以筛选和制备出符合技术要求的生物材料，它可以抵抗钙化沉积并承受人类心脏终生的压力和疲劳，能够抑制材料表面血小板吸附和钙磷元素从而避免血栓形成和钙化沉积。究竟这种材料在人体中真实服役性能如何，就要靠动物实验和临床试验进行验证了，也许最终我们可以得到一个可以承受甚至超过人类心脏要求的人造瓣膜。

▲ 材料学角度看天然材料，高分子材料，水凝胶材料等力学性能和天然瓣膜的匹配度

瓣膜成型工艺的改进则是为瓣膜材料升级奠定了坚实的基础。全新的材料和工艺设计使得人工瓣膜生产的机械化自动化成为可能。它将使瓣膜精确度，一致性，可重复性和生产效率大幅度提高，并且有效降低人工成本，最大程度满足未来临床患者的需求。而这类高分子瓣膜，无论是组织工程原位再生技术，静电纺丝技术，水凝胶生物修饰技术还是3D细胞打印技术等，都将为这个行业带来翻天覆地的变化。

▲ 在研发中的高分子瓣膜，从左至右分别是Foldax公司的Tria系列和Strait Access Technologies公司高分子球扩瓣

真正带来终极变革的则是对于钙化组织的预防性措施甚至可逆化调控。目前，世界上有众多基础医学的科研工作者在探索心脏瓣膜钙化的奥秘以及其可逆性。虽然目前看来仍然是天方夜谭，但是医学的发展就是在大胆的假设中一步步验证。对于主动脉瓣钙化疾病，也许未来终有一天可以通过服用药物或者依赖靶向技术来治疗。无论是比较成熟的瓣膜生产制造技术，还是仍处在实验室阶段的主动脉瓣代谢组学、蛋白组学、基因组学等细胞分子生物学水平分析，每一个从业者都在这条崎岖坎坷的道路上默默奉献自己的心血。

▲ JACC基础到转化科学子刊发表关于通过代谢组学、蛋白组学和基因组学分析主动脉瓣发生钙化性狭窄的原因和相关风险因素的调控

结语

漫长的医学发展道路上，充满着异想天开的领路人。我们有幸在瓣膜领域见证着一个又一个里程碑事件。我们听前辈诉说着他们的甘于寂寞和勇敢坚持，我们用行动践行着不断思考和总结创新。产品的开发设计没有最好只有更好。相信未来随着科技的发展、各专业协作的加强，以及新材料、新技术和新药物的开发和研究应用，我国在瓣膜介入领域定能取得更多突破性进展。

我们记录的是富有传奇色彩的辉煌历史

我们畅谈的是百家争鸣的瓣膜介入时代

廿载一梦，这一旅程尚未结束

伟业初成，这一旅程也许刚刚开始

你我携手

期待

下一个TAVR二十年

致谢：

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《心外传奇》 李清晨

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作者简介

齐鹏凯

沛嘉医疗

齐鹏凯，西南交通大学材料学博士，CCI五期学员，原波士顿科学结构性心脏病事业部临床经理，沛嘉医疗临床市场及专业教育高级经理。研究方向主要包括基于等离子体技术生物医用材料表面改性、心血管植入/介入器械表面生物学修饰、金属全降解冠脉支架设计及评价、一氧化氮在血管动脉粥样硬化病理微环境中的作用机制等。在Science Bulletin, Biomaterials，Bioactive Materials，Materials and Design，ACS Biomaterials Science & Engineering，ACS Applied Materials and Interfaces, Corrosion Science, RSC advances, Biointerphases, Colloids and Surfaces B: Biointerface, Plasma Process and Polymers等杂志累计发表SCI文章20余篇，IF总和超过150。曾担任Nature出版集团国际期刊Scientific Reports审稿人，多次参与国家973项目、国家自然科学基金重点项目等学术研究课题，国内外学术会议主题演讲10余次。目前临床研究方向主要包括经皮左心耳封堵、经导管介入瓣膜等产品性能评估及围术期影像学探索。

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本期策划：沈雳

责任编辑：陈宝麟

本文作者：齐鹏凯

后期制作：汪蕊