梅奥Gertz：轻链型淀粉样变性的诊断、预后和治疗（2022更新）

轻链型淀粉样变性  

作为淀粉样变性方面的专家，Morie A Gertz几乎每两年都会在《AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY》杂志发表一篇关于轻链型淀粉样变性的诊断、预后和治疗的更新，通过讲解和结合案例，旨在帮助临床医生识别应怀疑淀粉样变性的临床表现、了解确诊的简单技术、提供蛋白亚基分类的材料、帮助医生认识到淀粉样变性的组织诊断无法表明淀粉样蛋白是全身性的还是免疫球蛋白轻链来源，以及了解新引入的免疫化疗方案在轻链淀粉样变性治疗中的作用。近日该杂志发表了2022版更新，现整理分享。

介绍

免疫球蛋白轻链型(AL)淀粉样变性的特征是产生κ/λ型单克隆轻链（作为完整分子或片段）的免疫球蛋白分泌细胞克隆群。淀粉样变性可发生于任何分泌免疫球蛋白的B细胞肿瘤，包括CLL、巨球蛋白血症和非淋巴浆细胞淋巴瘤。轻链蛋白并非α-螺旋构型，而是错误折叠并形成β-折叠片。AL淀粉样变性发生前，血清游离轻链会升高多年。

不溶性蛋白沉积在组织中会干扰器官功能，循环中的可溶性轻链也可能对心脏等组织产生直接毒性。β折叠片层结构会导致刚果红染色阳性，染色是AL淀粉样变性诊断所必需的。

AL诊断后的中位生存期为3年左右。据估计，其最低发病率为8-12/100万，导致了1000例死亡中的0.58例；占终末期肾病的0.8%，诊断时的中位年龄为76岁，预计美国每年有3800例新发病例。此外其诊断似乎存在地理和人种差异。

患者1

78岁女性诊断为IgAκ单克隆丙球蛋白病。M蛋白为1.3 g/dL，IgA定量为1960 mg/dL，κ和λ游离轻链分别为4.57和1.32 mg/dL，比值为3.5。患者遗漏了24小时尿蛋白。该患者无CRAB标准，PET扫描未发现骨髓瘤定义事件。患者因MGUS并开始监测。

监测13个月期间患者出现体重减轻68至48 kg，下肢进行性感觉丧失，反复晕厥发作，腹泻，血压94/64 mmHg。由于单克隆蛋白水平在一年内未发生变化，且仍无CRAB标准或骨髓瘤定义事件，医生建议继续观察，但患者寻求其他治疗意见。

此时患者原始骨髓活检浆细胞少于10%，原有骨髓活检行刚果红染色，加上脂肪穿刺和唇活检，3个组织的淀粉样蛋白染色均为阳性，通过质谱分析为AL κ型。尽管开始了抗淀粉样蛋白化疗，但患者在3个月后死于进行性外周和自主神经衰竭。

评论：血液科医生未将淀粉样变性视为单克隆丙球蛋白病鉴别诊断的一部分，而仅关注多发性骨髓瘤的发展，未认为进行性外周和自主神经病变是潜在的淀粉样蛋白体征。相关诊断延迟了13个月，导致重度器官衰竭，无法通过化疗逆转。

疾病综述

淀粉样变性的难以诊断极为困难，因为没有单一的影像学、血液或尿液检查可诊断，其表现症状通常与其他更常见的疾病相似。以下患者均应怀疑AL型淀粉样变性：非糖尿病肾病综合征患者、超声心动图显示“肥大”的非缺血性心肌病、肝肿大或碱性磷酸酶值升高但肝脏无影像学异常、伴单克隆蛋白的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、或 MGUS/SMM患者存在不明原因的疲劳、水肿、体重减轻或感觉异常伴单克隆丙种球蛋白病（表1）。

此外在血液学实践中，冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）或MGUS患者可发生进行性淀粉样器官衰竭，且从无CRAB症状，因此如果仅监测MGUS而不考虑发生轻链淀粉样变性的可能性，可能带来误诊。MGUS患者20年内发生AL淀粉样变性的风险为1%(14/1384)，单克隆丙种球蛋白病患者出现蛋白尿可能被误认为多发性骨髓瘤伴管型肾病；如果未进行淀粉样变性特异性诊断，感觉神经病变患者可能会接受单克隆蛋白伴慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的治疗，接受血浆置换和免疫球蛋白(Ig)输注。

部分未识别的心脏淀粉样变性和骨髓浆细胞百分比< 10%的患者可能转诊至血液科并诊断为“非典型多发性骨髓瘤”，相关的疲劳可能被错误地归因于轻度贫血，但心脏浸润未诊断出，可能原因在于患者的射血分数正常（所谓射血分数不变的心力衰竭）、心脏轮廓大小正常、心室增厚解释为肥大而非浸润。

患有MGUS或正在接受积极监测的SMM患者，如出现不适、体重减轻、水肿或疲乏，应提高对淀粉样变性的临床怀疑，但常规骨髓淀粉样蛋白染色不适用于无症状MGUS或多发性骨髓瘤患者。

对临床综合征符合AL淀粉样变性的患者应进行筛查，包括血清免疫固定电泳、尿免疫固定电泳和Ig游离轻链(FLC)检测。对于淀粉样变性，24小时尿液免疫固定至关重要。高频率的λ轻链蛋白血症是AL淀粉样变性的标志。如果血清和尿液免疫固定结果为阴性，Ig FLC(κ:λ)比值正常(0.26-1.65)，则AL淀粉样变性不太可能，不应进行进一步评价，除非临床怀疑指数非常高。评价疑似淀粉样变性患者的策略见图1。免疫球蛋白正常不能排除局限性或家族性淀粉样变性。

临床上无法区分AL型心脏淀粉样变性与野生型TTR淀粉样变性（以前称为老年型），使用焦磷酸锝（或DPD）扫描在区分ATTR和AL方面很重要；此外ATTR淀粉样变性中免疫球蛋白异常的频率增加。如果免疫球蛋白异常伴DPD描阳性，则需要进行质谱分析，因为在心脏AL淀粉样变性中可见扫描假阳性。

如果患者有相容的临床综合征，并发现轻链异常，则需要活检来确诊。一般无需对临床受累器官进行活检，因为肾活检、心内膜心肌活检和肝活检价格昂贵、创伤大，还会增加活检后出血风险。髂嵴骨髓活检结合腹部皮下脂肪穿刺可在85%的淀粉样变性患者中发现淀粉样沉积物。脂肪Punc活检比脂肪穿刺的材料更多。如果缺乏脂肪穿刺经验，小唾液腺活检在检测淀粉样蛋白方面也很敏感(68.4%)。唇活检对服用抗凝剂的患者无创、安全。如果脂肪和骨髓淀粉样蛋白染色均为阴性，则患者仍有15%的几率患淀粉样变性的；如果高度怀疑，应对适当的器官进行活检。

骨髓刚果红阳性而无临床综合征的患者发生症状性淀粉样变性的几率仅为2.7%。MGUS或骨髓瘤不适用常规骨髓刚果红染色。如果发现淀粉样沉积物，则排除局限性淀粉样变性很重要。局部淀粉样变性的典型部位包括皮肤、喉、肠或泌尿道，可包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道。淀粉样蛋白的肺结节通常是由轻链或转甲状腺素蛋白组成的局部沉积物。在结肠或胃中发现的沉积物（尤其是息肉或溃疡边缘），可能为退行性淀粉样蛋白，可能是偶然的内镜检查结果，不能表明系统性AL淀粉样变性。

患者2

患者为74岁女性，因冒烟型多发性骨髓瘤接受血液科医生随访。患者的IgA λ蛋白为2 g/dL。在24个月期间对患者进行监测，未出现任何多发性骨髓瘤体征，包括肌酐正常、钙正常和骨骼成像稳定，且单克隆蛋白保持稳定。但此期间患者出现进行性体重减轻，最终因腹泻导致总体重减轻30%。肝活检证实AL来源的晚期淀粉样沉积物。患者开始全身化疗，并在三个月后死于呼吸道感染。

评论：该患者确信其多发性骨髓瘤稳定无需治疗，但无高钙血症、肾功能不全或骨病变也具有一定误导性，因为这些在AL淀粉样变性中不常见。极度体重减轻在多发性骨髓瘤中非常罕见。

如果患者患有内脏淀粉样蛋白综合征，即使存在Ig异常，也需要解决淀粉样变性可能不是AL型淀粉样变性的可能性，因为可能是非AL伴偶发MGUS。在AL淀粉样变性中，轻链片段经常沉积，可能错误折叠，因此亚基的免疫鉴定可能模棱两可。而质谱可以确认淀粉样蛋白组成，是淀粉样沉积物中蛋白亚基分型的标准，几乎可以应用于任何组织来源，包括神经和脂肪，还可以识别重链以及轻链淀粉样变性。质谱在鉴定蛋白亚基方面优于免疫组化。

存在单克隆丙球蛋白病的心脏淀粉样变性并不一定意味着淀粉样变性是AL型，约23%的野生型TTR淀粉样蛋白患者伴MGUS。在肾活检证实的淀粉样变性患者中，14%为非免疫球蛋白型，而这些患者禁用化疗，因此鉴别诊断具有重要的实践意义。组织学诊断为AL型淀粉样变性后，患者需要的检查项目如下。

预后

淀粉样变性结局的主要决定因素是心脏受累的程度，超声心动图室壁增厚、舒张期松弛异常、右心室功能不全伴瓣膜增厚和超声心动图应变异常均与预后相关。MRI上的心肌细胞外容积分数定量心脏淀粉样蛋白负荷具有一定潜力。使用Tc PYP或DPD心脏放射性核素成像可用于区分AL型心脏淀粉样变性（无摄取）和TTR型心脏淀粉样变性（摄取≥2+），但AL中会出现假阳性。

血清肌钙蛋白T或I和N末端脑利钠肽前体（NT-proBNP或BNP）是生存期的有力预测因子。此外生存还取决于浆细胞克隆的大小，可能影响维持治疗的决策。晚期心力衰竭患者(NT-proBNP > 8500 pg/L)常被排除在临床试验之外

目前使用中的分期系统见表2。

在过去40年中，AL型淀粉样变性的OS有所改善，早期死亡率也下降。1980-89年、1990-1999年、2000-2009年和2010-2019年的5年总生存率分别为15%、36%、40%和48%。在30年期间，患者的1年死亡率仍然很高(12%-30%)，反映出不可逆的终末器官损伤之前未能诊断这种罕见疾病。

淀粉样变性分期是结局最重要的预测因素。61%的淀粉样变性患者伴t(11；14) 易位，对无进展生存期有不良影响，也预示基于硼替佐米治疗的缓解率较低；但易位的不良影响可以通过美法仑、干细胞移植和达雷妥尤单抗克服。此外t(11；14)还会抑制亚克隆，导致与骨髓瘤相比，高危遗传学的频率较低。

1q Gain、14q缺失和1p缺失似乎具有不良预后效应，此外在38%的患者中观察到的超二倍体与较差的无进展生存期和总生存期相关。

完全缓解(CR)定义为血清和尿液免疫固定结果阴性，FLC比值正常；部分缓解(PR)定义为受累和未受累血清游离轻链水平(dFLC)之间的差异减少50%；非常好的部分缓解(VGPR)定义为dFLC < 4.0 mg/dL。但如果诊断时dFLC< 10 mg/dL，则上述标准难以应用，因为这些患者在实践中可见，但通常因无法评估缓解而从试验中排除。

与多发性骨髓瘤的情况一样，实现微小残留病阴性可改善AL型淀粉样变性的生存期。针对淀粉样变性提出了新的器官缓解分级标准。心脏未缓解、PR、VGPR和CR分别定义为NT proBNP降低<30%、降低31-60%、降低>60%和NT proBNP≤400 pg/mL。对于肾脏，未缓解、PR、VGPR和CR分别定义为24小时蛋白尿减少小于30%、减少31-60%、减少>60%和蛋白尿小于200 mg。

治疗

对于适合移植的患者，作者首推干细胞移植。SCT治疗淀粉样变性可以快速根除克隆浆细胞群产生的淀粉样蛋白源性轻链，器官缓解率高达65%，移植相关死亡率已降至2.5%。据报告，在晚期充血性心力衰竭发作前诊断为心脏淀粉样变性的患者中，SCT的结局良好，血液学和心脏缓解率分别为66%和41%，并且血液学缓解可预测生存期。后续普乐沙福的引入使几乎所有合适患者的动员成为可能。登记研究数据显示治疗相关死亡率显著降低，5年生存率达到77%。

血液学缓解是患者预后的最强预测因素。有研究证实，SCT后的10年生存率为25%，达到完全缓解患者的10年生存更高达53%，且SCT后的肾脏和心脏器官缓解以及血液学完全缓解率较高。不超过20%-25%的患者适合移植，但硼替佐米诱导反应可使三分之一的初始不适合移植的患者能够SCT。目前，适合移植的患者中76%的可获得血液学缓解，39%为完全缓解。梅奥诊所47%的患者达到器官缓解。在一项回顾性综述中，SCT的EFS/OS优于单独化疗。对于适合SCT且诱导化疗未达到≥VGPR的患者，SCT应仍然是一个重要的考虑因素。

在诱导与无诱导的随机试验中，硼替佐米+ HDM/SCT组治疗开始后24个月的生存率为95.0%，而HDM/SCT单药组为69.4%(P= 0.03)，含硼替佐米诱导治疗在干细胞移植的淀粉样变性患者中结局更优。有一个常见的问题是轻链淀粉样变性患者是否应在干细胞移植后或完成常规诱导治疗时接受维持治疗，目前尚未发表关于轻链淀粉样变性维持治疗的研究，但已知该克隆是惰性的，具有低增殖指数，与骨髓瘤和低肿瘤包块相比高危遗传学的频率较低。作者临床实践的治疗方案与诊断时的浆细胞百分比有关：在骨髓浆细胞（MGUS表型）低于10%的淀粉样变性患者中，不使用维持治疗；在轻链淀粉样变性和骨髓浆细胞超过30%（骨髓瘤表型）的患者中，一般共识是使用维持治疗。然而这些建议的证据等级较低，未得到随机试验的支持。

AL型淀粉样变性的传统治疗包括美法仑、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、硼替佐米等，苯达莫斯汀和维奈托克也在探索中，其他治疗手段包括达雷妥尤单抗、器官移植、抗淀粉样变性抗体等，其中尤以达雷妥尤单抗证据充足。

作者推荐的治疗策略如下

 结论

如果AL型淀粉样变性可以在发生晚期心肌病前诊断，那么患者在化疗后可获得血液学和器官缓解，并转化为生存期延长。器官缓解的最佳预测因素是深度血液学缓解。患有提示淀粉样变性的相容综合征的患者应进行免疫固定电泳和FLC检测，随后进行骨髓和脂肪活检以确定诊断。此外临床医生需要警惕心脏淀粉样变性可能源于TTR。一旦证实淀粉样变性为轻链来源，患者应立即接受达雷妥尤单抗、硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松治疗。

参考文献

Morie A Gertz.Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis: 2022 Update on Diagnosis, Prognosis, and Treatment.Am J Hematol . 2022 Apr 16. doi: 10.1002/ajh.26569.