【BLOOD】评论：CAR T打破了原发CNS淋巴瘤的CNS保护伞

本公众号2月曾整理过《BLOOD》杂志关于Tisagenlecleucel治疗原发CNS淋巴瘤的一项I/II期研究结果（【BLOOD】tisa-cel治疗RR PCNSL,6/12达CR,3级ICANS仅1例），如今文章正式发表，同期发表了Elise A. Chong教授和Stephen J. Schuster教授的评论，现整理如下。

PCNSL是一种罕见疾病，在美国仅占原发性脑肿瘤的3%。但不幸的是仅有约50%的PCNSL患者在含甲氨蝶呤的一线治疗后可以保持无病状态。对于复发/难治性PCNSL患者，目前尚无标准的治愈方法。

对于多线复发性或难治性系统性B细胞淋巴瘤患者，CD19 CAR T细胞疗法可获得持久缓解。但CAR T疗法也存在一些独特毒性，包括神经毒性，称为免疫效应细胞相关的神经毒性综合征或ICANS。

即使在淋巴瘤未累及CNS的情况下，CAR T细胞也可进入CNS。尽管传统上认为CD19是一种谱系特异性B细胞标记物，但作为血脑屏障的一部分，沿毛细血管壁围绕内皮细胞的周细胞也可能表达CAR T细胞靶向的CD19亚型，从而可能导致CAR T细胞的神经毒性。

基于上述原因，由于担心ICANS的发生或恶化，CAR T注册研究均排除了PCNSL患者。尽管1项注册研究纳入了7例继发性CNS受累患者，但支持CAR T细胞用于PCNSL的数据仍仅限于小型回顾性研究和前瞻性临床研究的事后分析。

在本项单中心、前瞻性研究中，Frigault等在标准一线含大剂量甲氨蝶呤方案治疗后复发、难治或不适合标准一线治疗的PCNSL患者中，给予tisagenlecleucel（抗CD19、4-1BB、CD3z CAR T细胞）治疗。这是在PCNSL患者中给予CD19 CAR T细胞的首个前瞻性研究。在白细胞单采期间，以及CAR T细胞输注前、输注期间和输注后，允许使用皮质类固醇（地塞米松高达4 mg/天或等效药物）。结果共12例患者接受tisagenlecleucel治疗，一般耐受性良好。12例患者中的1例(8%)发生3级ICANS；无重度CRS。IV输注的CAR T细胞在血液中扩增并转运至CNS，应答者脑脊液中CAR T细胞水平较高。在12个月中位随访时，总缓解率为7/12(58%)，研究截止时3/12(25%)例患者持续缓解（见图）。

本研究中接受治疗的患者数量较少，毕竟PCNSL是一种罕见疾病。尽管本研究中重度神经毒性的发生率与全身淋巴瘤中的历史数据相当，但值得注意的是，50%(6/12)的患者发生了轻度至中度神经毒性。根据数据，tisagenlecleucel在全身大B细胞淋巴瘤的注册研究中，任何等级的神经毒性的发生率较低(21%)。并且本研究中25%的患者伴随使用皮质类固醇，预期也会降低神经毒性发生率。本研究中神经毒性发生时间与JULIET相当（分别为CAR T细胞输注后4天vs 6天），但神经毒性的中位持续时间较短（5天vs 14天）。本研究的神经毒性持续时间较短，可能反映了CAR-T治疗的实践演变，即神经毒性发作早期便给予皮质类固醇治疗。

入组本研究的患者预后较差，包括5/12例(42%)患者的ECOG ≥2分、既往治疗线中位数为4、所有患者均在BTKi治疗后淋巴瘤进展。即使存在这些不利因素，12例患者中仍有6例(50%)达到完全缓解，且 3例(25%)在1年时仍处于缓解状态。这些结果对于患者尤其令人鼓舞，毕竟之前报道的缓解持续时间仅有2-3个月。同样值得注意的是，同时给予地塞米松似乎并不会消除CAR T细胞的扩增或疗效，而这也是医生对CAR T治疗理论层面的担忧。

总的来说，上述研究结果具有重大意义，为复发/难治性PCNSL的治疗带来另一条路，毕竟PCNSL是一种结局通常较差的疾病，存在未满足的医疗需求。此外，本研究提供了一个信号，即CAR T细胞可能成为强力基石，可以与其他在PCNSL中有活性且与T细胞治疗相容的药物（如BTKi、IMiD和PD-1等）进行联合。

可以期待，将来会有进一步的研究，旨在探索早期应用CAR T细胞治疗PCNSL、优化CAR T细胞输注前控制CNS淋巴瘤的桥接治疗、原有局灶性神经功能缺损患者神经毒性监测的新方法，以及CAR T细胞联合其他PCNSL活性治疗。

参考文献

1. Elise A Chong, Stephen J Schuster.No CNS sanctuary for lymphoma from CAR T.Blood . 2022 Apr 14;139(15):2261-2263. doi: 10.1182/blood.2022015802.

2. Matthew J Frigault,et al.Safety and Efficacy of Tisagenlecleucel in Primary CNS Lymphoma: A phase I/II clinical trial.Blood . 2022 Apr 14;139(15):2306-2315. doi: 10.1182/blood.2021014738.