【肾世图卷】肾小球高滤过

循环血液通过肾小球滤过屏障，在鲍曼空间形成血浆超滤液

随时间调整的肾小球滤过量定义为肾小球滤过率(GFR)，总GFR为所有单个肾单位GFR(SNGFR)之和

肾小球高滤过分为绝对和相对高滤过

绝对高滤过：在正常数量的功能肾单位的情况下，SNGFR增加

可发生在食用高蛋白餐后和怀孕期间的健康人以及肥胖、糖尿病或常染色体显性多囊肾病患者中

相对高滤过：在功能性肾单位数量减少的情况下，SNGFR增加，导致GFR在正常范围内或低于正常范围

可发生在先天性肾单位数量减少的患者和因手术或肾脏疾病而获得性肾脏质量减少的患者中

理解肾小球高滤过的潜在机制，有利于新的治疗干预措施，以减轻肾小球高滤过并保护肾脏

01

SNGFR的决定因素

SNGFR的决定因素首先由Deen及其同事在1972年使用复杂的数学模型进行了描述

2014年， Pollak等学者重新审视了这个话题，强调通过肾小球毛细血管的水流受到控制所有毛细血管床流体流动的Starling力所调节

肾小球屏障的超滤是由平均毛细血管晶体渗透压压梯度(ΔP)和平均毛细血管胶体渗透压梯度(Δπ)之间的不平衡维持的

平均毛细血管晶体渗透压梯度(ΔP)：平均毛细血管内晶体渗透压(PGC)与鲍曼空间内的晶体渗透压(PΤ)之间的差值

平均毛细血管胶体渗透压梯度(Δπ)：平均毛细血管内胶体渗透压(πGC)与鲍曼空间内胶体渗透压(πΤ)之间的差值

 ΔP有利于过滤，而Δπ则减少过滤

肾小球滤过也受到肾小球屏障的渗透系数(Kf)的调节，该值又取决于屏障的固有渗透性(k)和过滤的肾小球屏障的总表面积(S)

SNGFR的决定因素可以用以下等式描述

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绝对高滤过

“绝对”肾小球超滤通常定义为GFR大于同年龄和性别个体平均值的两个标准差，范围为90.7至175ml/min/1.73m2

1

高蛋白摄入

富含蛋白质的膳食或静脉输注氨基酸会导致肾血管阻力急剧下降，同时 肾血流量（RPF） 和 GFR 增加

在人类祖先中，由于食物有限，肾血浆流量(RPF)和GFR在餐后立即增加，在相对较长的两餐禁食期间下降到基线水平

在现代人类社会中，富含蛋白质的食物可以随意享用，个人膳食虽少但频繁，因此RPF和GFR 保持在较高水平，但餐后升高较少，因为单餐相对较少

图示不同模式的蛋白饮食对肾功能的影响。a)在间歇性高蛋白饮食的人类祖先中，由于摄入大量食物，肾小球传入小动脉阻力(RA)和传出小动脉阻力(RE)在餐后立即发生显著降低，导致血管舒张、肾血管阻力降低以及肾小球毛细血管血浆流速(QA)和SNGFR大幅增加。在两餐之间的较长时间间隔内，血管舒张，RA和RE恢复到基础水平，QA和SNGFR也恢复。b)在现代人类中，肾小球滤过率(GFR)维持在较高水平，餐后升高较少，因为单餐相对较少。餐后GFR的增加由“绝对”肾小球超滤维持，这是由于RA和RE减少导致血管舒张和Q A升高。考虑到单次进餐的频率，两餐之间传入和传出小动脉的血管舒张维持持续高水平的SNGFR

滤过分数，即GFR与RPF的比率，在这种生理反应期间变化很小，表明传入和传出小动脉的血管舒张都参与其中

肾脏中这些血流动力学变化的潜在因素包括激素反应(如胰高血糖素和 RAAS)、旁分泌的血管活性介质(如一氧化氮和血管扩张剂前列腺素)平衡的变化以及调节活性的管-球反馈系统

植物蛋白和支链氨基酸对GFR的影响有限，而源自肉类和氨基酸的蛋白质(如精氨酸或甘氨酸)导致GFR增加15-25%

鉴于高蛋白、低碳水化合物和低脂肪饮食对减肥的日益普及，高蛋白摄入引起的长期、复发性肾小球超滤在CKD的发病和进展中的作用是一个新的关注话题

与正常饮食的对照组相比，长期喂食高蛋白饮食(能量摄入35%或40%)的啮齿动物表现出肾小球肥大、高滤过和蛋白尿，以及肾脏组织学损伤的发生率更高????

喂食高蛋白(能量摄入的35%)8个月的猪的GFR开始上升，随后出现肾小球硬化和肾纤维化

在临床背景下，持续高蛋白饮食对肾脏健康的影响尚不清楚

部分但不是全部的长期观察性研究报告了高蛋白摄入与患有或未患有CKD的个体的肾功能下降之间的关联

然而这些发现的解释受到残余混杂因素的阻碍，如在长时间内准确测量蛋白质消耗以及缺乏对高蛋白饮食的统一定义

2

妊娠

健康怀孕的特点是肾功能和生理发生变化

最重要的生理适应包括心输出量增加、容量扩张与水钠潴留以及血管舒张

肾脏通过增加GFR和RPF来促进这种血管扩张反应

在怀孕的大鼠中，GFR比非怀孕增加30-40%，随着怀孕接近足月(22天)下降到基线值

肾小球微穿刺研究表明，GFR的增加与SNGFR的增加平行，继发于肾小球血浆流量的增加

肾小球内毛细血管液压不会随着肾小球血浆流量的增加而改变，因为肾小球前后阻力血管平行扩张

人类妊娠期肾小球经毛细血管液压是否增加尚不清楚

在健康孕妇中，RPF和GFR之间的关系随着妊娠的进行而变化

▪ 在妊娠早期到中期，RPF的增加(约60-80%)超过GFR的增加(约40-60%)，导致滤过率略有增加。GFR的上升完全归因于RPF的上升

▪ 从妊娠12-26周到足月，RPF下降到孕前水平，而GFR仍然升高，导致滤过率增加。尽管RPF降低，维持高GFR归因于肾小球屏障(Kf)的水力传导率增加以及肾小球毛细血管内渗透压降低的潜在贡献

▪  RPF、GFR和过滤分数在分娩后6-8 周恢复正常。根据肾小球超滤的数学模型，这种升高可归因于K f增加50% 、经毛细血管液压增加 16%

多种机制被认为与正常妊娠中发生的特征性肾脏血管舒张和肾小球高滤过有关

① 松弛素

啮齿动物研究表明，松弛素是一种由黄体、蜕膜和胎盘分泌的妊娠激素，通过上调血管明胶酶活性来增加GFR和RPF，这通过激活内皮素受体 B 型一氧化氮通路促进肾血管舒张

在女性中，未发现血清松弛素水平与平均动脉压、妊娠晚期或产后早期的GFR或RPF之间存在相关性。然而不排除松弛素参与早期妊娠肾脏血流动力学适应的可能性

② 血管紧张素II

在正常妊娠期间也会上调，但全身和肾脏循环对该激素的血管收缩作用的敏感性降低

妊娠期间对血管紧张素II的升压反应减弱可用激素和其他血管活性介质(包括黄体酮和前列环素)

在健康怀孕期间，血管紧张素II1型受体处于单体而非异二聚体状态。与血管紧张素II1 型受体异二聚体相比，血管紧张素II1型受体单体可被活性氧灭活，且对血管紧张素II的敏感性降低

与CKD患者中观察到的长期肾小球超滤相反，孕妇的生理性肾小球超滤是短暂的，与肾损伤无关。一项针对多胎妊娠妇女的研究发现，对肾功能没有不良影响

然而怀孕会增加有潜在肾脏疾病的女性的肾功能丧失率

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肥胖

肥胖是CKD的独立危险因素。肾小球高滤过为CKD和肥胖之间提供了潜在的致病联系

在过度喂养引起的肥胖动物模型中，早期体重增加与肾血管舒张和GFR，RPF增加相关

在超重或肥胖的人群中报告了异常的肾脏血流动力学参数，包括GFR和/或RPF的增加

目前提出两种理论来解释肥胖相关肾小球高滤过的机制

a 血流动力学假说

▪ 肾小球高滤过是调节传入和传出小动脉张力的血管活性介质失衡的结果

▪ 出球小动脉阻力增加的因素包括RAAS激活，血管紧张素II的局部产生增强

▪ 入球小动脉阻力下降的因素包括内皮素-1、环氧合酶2(COX2)衍生的前列腺素和一氧化氮通路的激活

▪ 肾小球传入小动脉阻力(RA)降低，传出小动脉阻力(RE)增加，导致肾小球经毛细血管液压差(ΔP)增加，最终SNGFR增加

b 肾小管假说

▪ 肾小球高滤过是由近端小管中钠重吸收的增加引起的，导致氯化钠向致密斑的输送减少，肾小球反馈失活，从而导致传入小动脉阻力降低，从而增加SNGFR

许多机制增强了肥胖患者的肾钠重吸收，包括内脏、肾周和肾窦脂肪压迫肾实质，以及激活RAAS和交感神经系统。继发于肥胖诱导的重塑和脂肪组织扩张的脂肪因子谱变化也有可能影响肾脏对钠的处理

增加的肾小球内液压会损害肾小球滤过屏障，可能发展为称为肥胖相关肾小球病的临床病理综合征，随后发展为肾功能衰竭

该综合征的组织学特征是肾小球肿大，通常伴有肺门周围局灶节段性肾小球硬化

最常见的临床表现是肾病性蛋白尿，随着时间的推移逐渐增加。但肾病综合征的其他临床表现(水肿、高脂血症和低白蛋白血症)通常不存在

减肥对肾功能的影响

在没有明显肾脏疾病的患者中，减肥手术或通过饮食干预体重减轻导致肾小球高滤过减少

在CKD患者中，减肥手术或饮食干预实现的体重减轻始终导致蛋白尿显著减少。然而，对肾功能的影响结果不一致，报告有增加，减少或没有变化。这种变异性可能是因为评估肾功能的方法不同

体重减轻引起的肥胖相关肾小球超滤的改善是否会转化为长期的肾脏益处还有待观察。一项大型队列研究观察到，在CKD基线风险为中度和高度的患者中，分别有53%和56%的患者在减肥手术7年后CKD风险类别有所改善。然而，这些发现应该谨慎解释，因为GFR是估计的，而不是测量的

迄今为止还没有专门设计用于检查体重减轻对肾衰竭等稳健结果的影响的研究

治疗

① RAAS抑制

鉴于RAAS激活在肥胖相关肾小球超滤的发病机制中的核心作用，用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)阻断RAAS是预防肾脏疾病进展的有效治疗策略

REIN试验的事后分析发现，与安慰剂相比，雷米普利抑制ACE可使肥胖患者的肾衰竭发生率降低86%，而超重患者和正常体重患者的肾衰竭发病率降低45%和42%

② 控制肾小球反馈似乎是减少肥胖相关肾小球超滤的一种很有前景的方法

一项RCT显示，静脉注射乙酰唑胺(一种抑制近端肾小管盐重吸收的碳酸酐酶抑制剂)可使肥胖和肾小球高滤过的非糖尿病患者的GFR急剧下降21% 

该实验仅分析了输注乙酰唑胺后60分钟对GFR 的影响，因此这些短期数据无法得出关于乙酰唑胺对该患者群体GFR的长期影响的任何推论

4

糖尿病

在糖尿病中，肾功能演变的经典变化包括初始肾小球高滤过阶段，随后尿白蛋白排泄升高和GFR进行性下降。最终导致CKD和肾衰竭

与肥胖相关的肾小球高滤过相似，血流动力学和肾小管理论被用于解释糖尿病肾小球高滤过的发展

糖尿病肾小球高滤过的发病机制的主要贡献者之一是高血糖

高血糖导致血管活性介质的合成和/或生物利用度增强以及肾小球反馈的抑制

在T1DM发病后最初几年出现的肾小球高滤过可以在控制至正常血糖状态后消退

即使在晚期DKD中，高血糖也是GFR的重要调节剂。对7名患有T1DM和明显肾病的患者进行的一项研究表明，高血糖浓度会导致GFR显著升高

高血糖诱导的GFR增加是由肾小球通透性增加导致的小分子通透性增加和Kf增加介导的

在一项对600名患有正常白蛋白尿或微量白蛋白尿的2型糖尿病患者进行的研究中，每6个月测量一次GFR，其中9 名被归类为高滤过(GFR>120ml/min/1.73m2)，中位数随访期 4 年

与基线GFR正常的患者或在6个月通过代谢和血压控制的肾小球高滤过患者患者相比，持续肾小球高滤过的患者GFR下降更迅速????

更容易出现微量白蛋白尿或大量白蛋白尿

然而40%至60%的T2DM白人患者在出现微量白蛋白尿或大量白蛋白尿之前或未出现微量白蛋白尿或大量白蛋白尿之前，会出现早期GFR下降并迅速进展为肾功能衰竭。这些发现可能由导致糖尿病肾损伤的肾小球高滤过以外的因素解释，包括衰老、肥胖、吸烟习惯、胰岛素抵抗和晚期糖基化终产物

肾小球高滤过作为DKD发病机制中的促成因素的重要性，已通过降低肾小球内毛细血管液压压力来减缓肾脏疾病进展的治疗干预的有效性得到证实，包括RAAS阻滞剂和SGLT2抑制剂

图示SGLT2抑制对糖尿病患者“绝对”肾小球超滤的影响。在糖尿病和血糖控制不佳的患者中，钠-葡萄糖相关的协同转运蛋白2(SGLT2)抑制减少近端小管中葡萄糖和钠的重吸收。由此产生的向肾小球旁器(JGA)输送钠增加导致传入小动脉的血管收缩，而传出小动脉的血管张力不受影响或降低。肾小球血浆流速(QA)和肾小球内毛细血管压力降低，SNGFR恢复正常水平

5

常染色体显性多囊肾病

在患有ADPKD的年轻成人中，早期肾血管收缩和肾血流量减少可能发生在GFR下降之前，从而导致滤过分数增加

肾小球高滤过可能是ADPKD进展的危险因素

180名患有ADPKD的儿童队列中，基线时肾小球高滤过的儿童比没有高滤过的儿童肾功能下降更快

91名患有ADPKD的成年人中，基线时肾小球高滤过的患者在15年的随访期间GFR下降明显大于基线GFR正常的患者

较高的基线GFR与随访期间较快的GFR下降显著相关

机制

① 血管紧张素II

ADPKD患者肾脏RAAS被激活

一项针对患有ADPKD和临界高血压儿童的前瞻性RCT，5年随访显示，接受ACE抑制剂治疗的儿童肌酐清除率稳定，而对照组的肌酐清除率显著下降

② 血浆加压素(AVP)

ADPKD患者的血浆加压素(AVP)浓度增加。除了促进囊肿生长外，还对GFR产生不利影响

实验研究表明，AVP或其选择性V2受体(V2R)激动剂去氨加压素可引起大量肾小球高滤过和尿渗透压增加

AVP机制可能是间接的，取决于其抑制管球反馈而控制GFR，通过增加Henle袢升细支的氯化物重吸收来减少钠和氯化物向致密斑的输送

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相对高滤过

“相对”肾小球高滤过是由于在功能性肾单位数量减少的情况下SNGFR增加所致

1

肾小球对肾单位丢失的适应

在大鼠模型中，当肾脏质量减少时(如四分之三或六分之五的肾切除术)保留的肾单位经历功能适应和结构肥大➡ 残余肾小球微循环的适应，如肾小动脉血管舒张 ➡ 毛细血管中的流量和压力升高 ➡ 过滤的平均驱动力增加 ➡ 过滤率显着增加

SNGFR增加的幅度与已丢失的肾脏质量密切相关

早期单肾单位超滤通常被认为是有益的，因其可以改善总GFR的降低，然而随着疾病的进展，过度滤过的残余肾单位的最终破坏会因最初的肾小球血流动力学适应肾脏质量的减少而加剧

2

肾脏质量减少

先天性肾脏质量减少

先天性孤立功能肾主要是由单侧肾发育不全或多囊发育不良肾引起的。健康的肾脏通常会发生代偿性肥大

除肾脏体积增大外，SNGFR增加以将总GFR维持在正常范围内

从长远来看，促进对早期肾脏质量减少的补偿性适应的机制也可能导致肾损伤。大约13%的出生时患有孤立功能肾的儿童在10岁时出现蛋白尿，20-50%的儿童在30岁时进展为肾功能衰竭

获得性肾脏质量减少

① 活体供肾者

在供体肾切除术后，残肾中的GFR在捐献后的最初几周内比基线增加约40% ，并在几年内保持稳定

一项针对人类肾脏捐赠者的研究表明，捐赠后单肾单位 GFR 的代偿性增加是由肾小球增大导致的RPF和Kf升高维持的

尽管活体肾供体肾衰竭的绝对风险很低，两项流行病学研究报告称，在7.6年和15.1年的随访期间，活体肾供体的肾衰竭风险比匹配的健康个体高8倍和11倍

活体供肾者肾衰竭的常见原因包括肾小球肾炎、糖尿病和高血压

免疫或非免疫事件对活体供体剩余肾脏的“第二次打击”，而不是过度滤过导致的 CKD，是肾衰竭的最常见原因

② 肾癌

肾脏切除对肾癌患者的影响远远高于活体供肾者

表示随机对照研究的结果总结

图示肾肿瘤肾切除术后新发CKD潜在病理生理学和原有CKD的进展过程

③ 肾移植受者

相对于受者体型而言，较小的供体和/或肾脏与较高的移植失败风险相关

当将来自小供体的肾脏移植到大受体时，对供体肾脏的高代谢需求以及相对肾单位剂量不足可能导致高滤过 ➡ 肾小球高血压 ➡ 肾小球硬化和肾功能进行性下降   

GFR绝对超生理性升高可能发生在健康个体中，更常见于肾病早期患者，例如肥胖或糖尿病患者

先天性或获得性肾脏质量减少导致功能性肾单位数量减少的临床病症的特征是GFR相对升高

以上两种情况都意味着单肾单位水平的肾小球高滤过率，通常被认为易患不可逆的肾脏疾病

目前管理疾病进展的策略并不足以消除绝对或相对肾小球高滤过的个体的肾脏风险

对肾小球高滤过作为预后和病理生理因素的重新关注可能会改善对进行性肾脏疾病的检测

更重要的是，提高对肾小球高滤过的认识可以为开发基于机制的疗法提供新的机会，这些疗法可调节肾小球血流动力学和/或限制肾小球毛细血管屏障的潜在功能障碍，以预防各种临床环境中的进行性CKD

Ref

1 Nat Rev Nephrol. 2022 Apr 1. doi: 10.1038/s41581-022-00559-y

2 Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Aug 7; 9(8): 1461–1469

3 Br J Nutr. 2011 Sep;106(5):656-63

4 Am J Physiol Renal Physiol. 2000 May;278(5):F817-22

5 Diabetes Care 35, 2061–2068 (2012)

6 J Clin Invest. 2015 Mar 2;125(3):1311-8

7 JAMA 311, 579–586 (2014)

8 Nat. Rev. Nephrol. 10, 135–145 (2014)

by 肾世风云 · 钟钟