靶向结直肠癌！斯丹赛实体瘤CAR-T疗法获FDA快速通道资格

随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市 ，西达基奥仑赛被美国FDA批准上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年，并有望在2022年迎来井喷期！这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。没想到2022年才刚刚过了三分之一，实体瘤免疫细胞领域的好消息就接踵而至！   

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

GCC19CART是一款自体CAR-T治疗产品，是用于治疗复发难治转移型结直肠癌（R/R mCRC）的实体肿瘤领先疗法。不得不说，这项殊荣让CAR-T疗法在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步，可喜可贺！ 

客观缓解率50%！晚期结直肠癌CAR-T疗法有望满足患者临床需求！

何谓复发难治型结直肠癌？美国国家综合癌症委员会（NCCN）认定的定义为： 经多线标准治疗无效或发展转移的患者，这类患者只有极少的有效治疗选项。简而言之这类患者均经过多次常规治疗后无效，几乎没有治愈的可能。 而美国最新的统计数据显示， 复发难治转移型结直肠癌三线治疗的客观缓解率为1%~1.6%，总中位数生存期仅为6.4~7.1个月， 有大批的患者未得到满足的医疗需求。 GCC19CART专门靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC的癌细胞。

公开资料显示，靶向鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中的一员，是鸟苷酸、尿鸟苷酸和大肠杆菌肠毒素的受体，在胃肠道的液体和离子稳态中起关键作用。 大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性。 GCC在正常组织中的表达仅限于肠道内腔上皮细胞顶端，不在其他组织器官中表达，近年来研究发现， GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。 据无癌家园小编获悉，此前GCC19CART在中国进行的35例复发难治型结直肠癌患者的临床试验已取得初步成果。

研究者在中国发起的早期临床试验（IRB）中，累计入组35例晚期结直肠癌患者， 在剂量爬坡试验中接受了 2×106的GCC19CART cell/kg剂量的8例患者中，观察到了 50%的客观缓解率。 正是有如此高的客观缓解率，才促使FDA授予GCC19CART快速通道资格，这对于晚期结直肠癌患者来说又多了一条治疗选择。此外，斯丹赛生物宣布计划于2022年年中，将在美国启动I期临床试验，主要评估GCC19CART在复发难治型转移性结直肠癌患者中的安全性、耐受性及有效性，让我们共同期待更好的临床疗效。

国研引领CAR-T新技术，覆盖多个实体瘤领域，收效颇丰

众所周知，CAR-T疗法在血液肿瘤领域（例如白血病）的治疗潜力毋庸置疑，但在 实体瘤（例如结直肠癌） 的研究却不尽人意。这归结于几方面的原因，比如无法进入实体瘤中，即使进入，T细胞也可能因为肿瘤微环境活性受到抑制而耗竭等。 

然而，国内研究机构致力于通过开发创新型的CAR-T疗法根治实体瘤，甚至为了解决实体瘤治疗的种种困难和挑战，斯丹赛生物自主开发出了治疗 实体瘤的CoupledCAR™平台技术 ，并已在临床研究中取得了良好的疗效。 2020年5月，第23届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，斯丹赛生物发布了关于CoupledCAR® CAR-T技术在实体瘤治疗中显示出的良好疗效及安全性。 两例甲状腺癌和两名结直肠癌患者在CART细胞回输后均达到了部分缓解（PR）。

2020年11月10日，第62届美国血液学会（ASH）年会上，我国细胞研究机构描述了两个经过大量预处理的结直肠癌和甲状腺癌患者组。7例结直肠癌患者组接受抗 GCC（鸟苷酸环化酶 2C） CoupledCAR® CAR-T细胞治疗，而3例甲状腺癌患者组接受抗TSHR（促甲状腺激素受体）CoupledCAR® CAR-T治疗细胞。在两组中，CoupledCAR® CAR-T 细胞在体内均表现出快速且显著的扩增以及浸润到肿瘤组织部位，证明肿瘤杀伤力的增强以及肿瘤组织的缩小。 结果显示， 结直肠癌组 实现了 71.4% (5/7) 的总缓解率和14.3% (1/7) 的完全缓解率。

甲状腺癌组 达到 66.7% (2/3) 的总缓解率和 33.3% (1/3)的完全缓解率。 目前，我国针对实体瘤的CoupledCAR™平台在CAR-T技术领域具有百余项全球专利及专利申请。简单来讲，CoupledCAR™解决了实体瘤CART细胞难以进入到实体肿瘤内部难以在体内扩增、以及难以对肿瘤细胞造成杀伤的难题。CoupledCAR® CAR-T技术在实体瘤治疗中的效果

结直肠癌

两例结直肠癌患者在输注Coupled CAR-T细胞后，这两名患者表现出 Coupled CAR-T 细胞的快速扩增和对肿瘤细胞的杀伤。

两名患者均达到 PR（部分缓解）。

患者1：男性，55 岁，结肠腺癌。输注后1个月（M1），患者被评估为PR；大部分目标病灶明显缩小50%以上，原发肿瘤体积缩小约45%。

患者2：女性，57岁，结直肠癌。输注后1个月，患者也被评估为PR；左上叶尖后段的肿瘤缩小了约 75%。

甲状腺癌

为了评估抗TSHR CoupledCAR-T细胞对难治性或复发性甲状腺癌的临床安全性和有效性，斯丹赛研究方根据伦理审查委员会批准的方案治疗难治性/复发性甲状腺切除术后甲状腺癌患者。使用抗 TSHR CoupledCAR T细胞治疗了两例患者，观察到 CAR-T细胞快速扩增并增强了对肿瘤细胞的杀伤。一例患者的最佳反应为完全缓解，另一例患者接近完全缓解。

患者1：男性，64岁，甲状腺乳头状癌。输注后1个月（M1），患者被评估为PR：无法检测到淋巴结转移，并且胸腔气管旁肿瘤结节显著减小。输注后三个月（M3），患者评价为完全缓解，肿瘤组织明显小于M1。

患者2：女性，60岁，甲状腺癌。患者在输注后1个月评估为PR（部分缓解）：肺右下叶肿瘤体积缩小约67.51%（从65*55mm减小到42*39mm）。输注后3个月（M3），肿瘤体积较之前缩小约73.54%，SUV max值从14.9降至2.8，因此评估为nCR（接近完全缓解）。

这项研究表明TSHR是治疗甲状腺癌的良好靶点，抗TSHRCoupledCAR T细胞可安全有效地治疗甲状腺癌。

目前我国在实体瘤CAR-T治疗技术领域的研发热情十分高涨，很多企业已将实体瘤CAR-T治疗技术作为重要的技术发展或研发发现，特别是实体瘤CAR-T治疗技术的领军企业斯丹赛生物和科济生物在临床应用均有重大突破。除了上述提及的GCC19CART等技术外，在2022年3月3日，科济生物自主研发的CAR-T细胞候选产品CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）同意进入确证性Ⅱ期临床试验。这表明，实体瘤CAR-T治疗技术的市场前景已逐步明确，并且具有较好的市场前景。

剑指胃癌，国产CAR-T疗法CT041过关斩将进入确认性Ⅱ期临床试验！

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！

国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩！

研究数据格外亮眼！

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

3. 而且总体耐受性良好！

典型病例

01  04号患者 53岁 男性 

来源 CARsgen Therapeutics   

晚期胃癌伴肝、肺、骨转移和多发淋巴结和腹膜转移，已接受包括 PD-1 抗体在内的2种全身治疗，CLDN18.2 60%（3+），接受CAR-T治疗后，肿瘤缩小近50%，持续缓解32周。 

02  08号患者 57岁 女性

来源 CARsgen Therapeutics   GC

有腹膜转移和玛丽约瑟夫结节（恶性肿瘤转移到脐部形成的结节样病变），之前接受过3线疗包括PD-1抗体，CLDN18.2 80%（2+），接受CAR-T治疗后达到部分缓解，并且持续反应超过56周。 

CT041取得成就一览 2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可； 2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌； 2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定、欧洲“优先药物”（PRIME）资格； 

2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）资格。 2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）同意进入确证性Ⅱ期临床试验！  

截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺！

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。

任重道远，CAR-T疗法将为更多实体瘤患者带来新的希望！未来可期！

截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。 2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。

CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。 希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！