TKI治疗CML的停药标准和停药成功的预测因素

CML的TKI停药  

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现为慢性髓系白血病(CML)患者的结局带来显著改善。如果正确使用，它们在大多数CML患者中可产生最佳的细胞遗传学和分子学缓解，预期寿命与一般人群中的年龄匹配人群相似。然而与其他终生治疗的药理学一样，TKI可能导致慢性不良事件(AE)，虽然主要是低级别AE，但也可显著影响患者的生活质量、治疗依从性，从而影响治疗成功率。

除了获得正常的预期寿命，能否在获得持续的深度分子学缓解后停止治疗？这也越来越多的成为CML治疗的新目标。这种情况也称为无治疗缓解(TFR)，可为患者带来多种获益，如降低药物相关不良事件发生率、降低患者和社会成本以及治愈感。此外在特殊情况下（如妊娠），治疗中止还具有特殊意义。

基于TKI停药的随机对照研究，如今TFR已成为CML治疗的一个新目标。

那么涉及TKI停药/减量的随机对照研究有哪些？TKI停药有哪些要求？停药后如何监测？哪些因素可以预测TKI停药的成功？近日《AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY》杂志的一篇报道进行了详细阐述。

TKI停药的临床研究

 TKI减量

上述所有研究均为突然中断TKI，但部分未获得TFR的患者可能对较低剂量的TKI保持良好反应，同时改善不良事件。

在持续缓解期减量似乎是安全的，减量后转录仅一过性增加，不一定需要增加剂量。Mathematical模型描述了TKI的双相治疗反应，表明在疾病体积减少的初始阶段之后，TKI剂量递减（至少50%）不会降低大多数已达DMR患者对残留白血病干细胞的抗白血病作用。

英国一项研究探索了伊马替尼、尼洛替尼或sprYcel(DESTINY)的剂量递减和停止治疗，研究中在初始剂量递减至标准剂量一半后治疗12个月，然后停止TKI；结果停药后2年72%的患者保持无复发。逐渐停用TKI可能诱导静止期CML细胞进入更加增殖状态，从而增加对TKI治疗的敏感性。DANTE研究目前正在获得持续DMR患者中，探索停药前使用半标准剂量 (600到300 mg)的尼洛替尼，其中期结果表明，在剂量递减过程中MMR丧失很罕见。HALF研究是另一项正在进行的前瞻性多中心II期临床试验，旨在评价DMR患者在两步减量后停用TKI的疗效和安全性。在这种情况下，与初始治疗阶段相比，通过逐渐减量导致耐药细胞选择性的风险可能极小。

然而需要注意，DESTINY的极佳结果与最近两项意大利和西班牙观察性回顾性研究非常相似，而这两项研究在停药前未减量，这可能反映出我们对TKI使用的熟悉程度的增加和治疗持续时间的延长。

还有另一个悬而未决的问题，那就是停药失败后达到第二次TFR (TFR2)的成功机会有多高。

法国观察性、多中心RE-STIM研究在16例患者进行了初步研究，随后报告了70例患者在2年和3年时的TFR率分别为42%和35%，这些患者在首次失败尝试后重新获得了至少MR4.5的稳定缓解；且上述结果在首次TKI停药后前3个月内保持DMR的患者中明显更好（2年时TFR为72%），但尚不清楚首次尝试失败后成功停药的原因，一个可能的解释是静止期CML干细胞进行性耗竭。事实上，本研究首次证实，初始失败不会妨碍安全和潜在成功的第二次TKI停药尝试。加拿大的另一项研究(TRAD)目前正在进行中，以评估伊马替尼首次TFR失败后达沙替尼治疗是否可成功停药，患者在达到至少MR4后12个月中断达沙替尼治疗，初步结果显示6个月时TFR2率为21%。TFR2的尝试也许应该考虑更严格的标准，包括深度和长期分子学缓解。

TKI停药的要求

到目前为止所有研究均无法直接对比，因为各研究使用的入选标准和重启TKI的阈值略有差异，但他们都同意的是，TKI治疗持续时间以及DMR深度和持续时间非常重要。

现行的ELN指南建议，接受伊马替尼TKI治疗≥5年或二代TKI（如尼洛替尼或达沙替尼）超过4年的慢性期CML患者可考虑停止治疗，时间间隔略长于NCCN建议的3年。然而，在M. D. Anderson癌症中心2020年发表的CML更新中认为，临床实践中仅TKI持续时间> 6年的患者考虑停药。

关于DMR，很多学者认为MR4维持2年用于临床试验之外考虑停药是适当的，但MR4.5可能最佳。然而对于那些响应不太深但稳定的患者是否可以停药，则需要进一步的研究来确定。

美国和欧洲指南对TKI停药的另一个要求是无加速期或急变期CML史，因缺乏数据目前尚不清楚在这种情况下停止治疗的可能性，因此在临床实践中不建议停药。

ELN小组建议，只有一种情况下，一线或二线治疗的患者可以考虑TKI停药，那就是不耐受是更换TKI的唯一原因。但仅得到了部分研究的支持，如DADI研究和STOP 2G-TKI研究，而ENESTop和DASFREE研究未显示一线治疗耐药或不耐受患者之间有差异。

Sokal评分可强烈影响达到持续DMR的概率，但不影响TKI停药后复发的风险

一项调查报告，19%符合停药标准的患者对停止TKI治疗不感兴趣。特别是生活质量良好、未发生TKI显著副作用的患者可能对其挽救生命治疗的中断感到不适。问卷患者不愿意的主要原因是担心停止治疗后可能产生不良后果。

此外法国CML研究组和NCCN指南均建议仅在成年人群中使用上述标准。儿科患者的数据仍然有限，该疾病可能具有不同的特征，并且比成人更具侵袭性，因此TKI停药不是目前临床实践。

复发和监测

只有在可获得高质量分子学监测的中心进行治疗中断才是安全的，包括RT-qPCR可用和PCR结果快速周转时间（1-2周内）。患者在诊断时需要呈现典型的e13a2或e14a2 BCR-ABL1转录，否则无法进行RT-qPCR测定，而使用更灵敏和准确的方法，如数字PCR(dPCR)，可以提供更可靠的残留白血病细胞数量估计值，从而更安全地选择患者进行TFR试验。然而dPCR并非常规可用，在用于临床实践之前也需要实验室间标准化。

停药后需要对患者进行频繁监测：指南建议前6个月每月一次，6-12个月每2个月一次，此后对于保持MMR的患者每3-4个月一次。复发通常发生在前6个月内（EURO-SKI研究中所有复发事件的80%），并且通常呈快速增殖动力学，BCR-ABL1水平指数级增长，每月升高约1-log。一项研究指出，前6个月每2个月一次和6-12个月每3个月一次的监测，可在减少检测次数和缩小复发后的检测延迟和TKI恢复之间提供最佳平衡。

一旦MMR丧失，建议立即以相同剂量恢复相同药物治疗（4周内），二次评估以确认MMR丧失既多余也不明智，因为可能延迟重新开始治疗（除非结果临界）。患者可在恢复TKI后3-4个月内重新获得MMR，后续通常需要无限期地每4-6个月进行一次监测，但当前的指南比常规临床实践更严格（每月进行分子监测直至重新建立MMR，此后每3-4个月一次）。对于TKI重启治疗后3-4个月未获得MMR的患者，建议进行BCR-ABL1激酶结构域突变检测，并继续每月分子学监测达6个月。

远期复发仍存在，有报道停药46个月后发生远期复发，远期复发表现为BCR-ABL1水平逐渐升高，不遵循对数动力学，因此对于大多数TFR超过2年的患者，较少的监测似乎是安全的，但仍然必不可少。

即使在停药数年后Ph+ 细胞水平仍会持续波动，每6-12个月进行一次RT-qPCR的成本较低，因此作者建议无限期继续监测，至少目前是如此。

TKI停药后相关风险

生活质量改善是目前CML患者的主要目标之一，对于大多数患者来说，TKI停药与疲劳、腹泻、抑郁和睡眠障碍的显著改善相关。但也有相当数量的患者（约30%）发生戒断综合征(WS)，其特征为新发或既存关节痛和关节僵硬恶化，多发生于停止治疗后1个月并可持续数月。伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼均有报道且后两者的发生率相似，而肌肉骨骼疼痛在有骨关节症状史和长期TKI治疗的患者中更常见。此外治疗持续时间和肌肉疼痛之间存在关联，可以解释戒断综合征和持续MMR率较高之间的相关性。

在大多数情况下，WS为轻度和自限性，中位持续时间为6个月，一般不需要治疗。但临床医生也应告知患者该事件的可能性，以及罕见需要药物治疗（如抗炎药或皮质类固醇）。

与TKI停药相关的另一种罕见疾病是在TFR后发生疾病进展。有研究证实分子学复发时发生尼洛替尼耐药激酶结构域突变，但考虑到在停药期间没有选择压力，因此耐药克隆可能早已存在，但由于在复发前采集的所有样本中BCR-ABL1转录水平低，因此无法证明该假设。此外还有TFR尝试后突发急变期的报道：1例发生在达沙替尼停药期间，最后一次PCR是在转化前6个月；其他3例事件则是在分子学复发后重新开始TKI治疗，患者获得新的缓解，然后在重启治疗后6-8.5个月发生BC-CML。而在仍接受TKI治疗的患者中也报告过这种罕见现象，表明即使连续治疗也可能发生。

TKI成功停药的预测因素

已有多项研究探索与TFR相关的临床和生物学预测因素，包括年龄、性别、Sokal风险评分、BCR-ABL1转录类型、朊病毒α-干扰素治疗、TKI停药时NK细胞的数量和类型、使用dPCR检测残留CML细胞、TKI治疗持续时间、DMR持续时间和缓解深度等，它们均在部分（但并非所有）研究中显示可预测TFR的成功率

表1总结了TKI停药的研究，显示了TKI成功停药的可能预测因素。

患者因素

停药前TKI治疗的总持续时间肯定是最具重现性的成功预测因素。例如STIM研究证明，伊马替尼中位治疗期至少50个月的患者在12个月时的持续完全分子学缓解(CMR)率高于中位治疗持续时间较短的患者。大型EURO-SKI试验中发现，MR4 > 3.1年患者在6个月时维持MMR的概率为61%，而MR4较短的患者为44%。。然而不同研究种DMR的持续时间在预测成功停药方面仍不太一致，但在临床实践中，其仍然是建议患者中止治疗时更常考虑的因素之一。

缓解深度也与更好的结局密切相关： DESTINY研究显示MR4和MMR组36个月时的TFR分别为72%和36%。ISAV研究也验证了与dPCR阴性组相比，停药时dPCR阳性的患者复发更频繁。多个研究也证实了dPCR（比RT-qPCR的灵敏度高1-2个对数 [10-7]）与TFR的相关性，表明缓解深度在TFR预测方面很重要。

Sokal评分：STIM和ENESTfreedom研究确定Sokal评分为伊马替尼停药后TFR持久性的预测参数，但EURO-SKI和TKI停药研究大型META分析得出结论却是CML复发率不受其影响。

其他：年龄和性别等人口统计学因素与TFR的关联存在矛盾；有研究报道伊马替尼前长期干扰素(IFN)治疗的患者TFR率较高；RE-STIM研究显示，在首次停药后3个月仍处于MMR的患者中，第二次TKI停药尝试后的TFR概率显著高于失去MMR的患者，分子学复发的速度是与结局显著相关的唯一因素。

分子学/生物学因素

部分研究表明，与e13a2转录本的患者相比，携带e14a2型转录的患者复发率较低。

有假设认为残留白血病干细胞的免疫监视是参与维持分子应答的因素之一，几项研究表明，持续TFR患者外周血中免疫效应细胞的百分比较高。

与复发风险增加直接相关的抑制细胞群包括调节性T细胞和CD86+ 浆细胞样树突状细胞，数量较少的患者的1年无复发生存率显著较高。

然而上述结果仍然是初步的，在临床实践中几乎没有用处。此外非常令人惊讶的是，如此小的残留肿瘤负荷可能导致患者外周血中易于识别。观察到的差异也可能与TKI的不同药理作用有关。总之，免疫系统对CML细胞的正式识别尚缺乏。此外，当患者的免疫系统保持与首次停药后未能控制CML细胞生长相同时，很难解释第二次停药的成功。

此外有研究表明CML循环干细胞的标志物CD26可用于预测TFR的成功。CD93是另一种生物标志物，与持续TFR相比，分子复发患者循环CML干细胞中的表达显著增加。

有研究表明，几乎所有停止治疗的患者均存在残留的CML细胞，但由于约一半患者的细胞外在或内在因素，残留细胞无法再生长至> 0.1%的水平。

最近报道中，与正常CD26阴性的正常干细胞相比，年龄相关的DNA损伤反应(DDR)在CD26+ 白血病干细胞中更明显，CML诊断时的DDR与TKI停药结局之间存在相关性：持久TFR患者为CML发作时DDR水平较低的患者。

结合这些不同的理论使可提出一个关于CML细胞在治疗中止后是否会再生长的假设。那就是每个CML细胞都有再生长的概率，因此残留的CML细胞数量越多，复发的概率越大。然而CML细胞的功能状态也影响结局，因此如果细胞受到有效免疫反应的控制或具有较低的内在克隆形成能力（如几乎没有DDR的表型所证明），那么将可能获得有利的结果。无论如何，对停药后影响结局的生物学因素的研究都是有意义的，可以更好地了解原因，并为未来的临床应用铺平道路。

下图总结了成功停用TKI的临床和生物学预测因素。

结论

对于深度和持久分子学缓解的CML患者，TKI停药可行的证据挑战了对TKI终生依赖的观点，因此除总生存期外，还增加了TFR作为治疗目标。目前已经有准确选择患者进行安全TFR尝试的建议，并在临床实践中广泛使用。

同时也要强调，只有在保证对患者进行最佳、长期监测的情况下，才可安全停用TKI。然而与更好结局相关的临床和生物学因素，仍远未根据患者的复发风险进行精确分层。

TFR研究的未来方向之一将是了解哪些因素与复发相关，并个性化预测结局。重要的是要记住，保持终生TKI治疗的患者的结果极佳，因此降低了残留白血病细胞额外治疗的伦理风险。当然也不能忘记改善患者生活质量的重要性。

最后，获得稳定TFR的患者是否可以认为是治愈？这一问题仍无答案。

参考文献

Elena Inzoli ,et al.Tyrosine Kinase Inhibitor discontinuation in Chronic Myeloid Leukemia: eligibility criteria and predictors of success.Am J Hematol . 2022 Apr 5. doi: 10.1002/ajh.26556.