靶向B7-H3的在研现状

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前言

近日，据CDE官网显示，百奥泰注射用BAT8009获批临床，用于治疗实体瘤患者；BAT8009是百奥泰自主研发靶向B7H3的抗体药物偶联物（ADC），由重组人源化抗B7-H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过可剪切连接子连接而成。在体内外药理研究中，BAT8009都表现出高效的抗肿瘤活性，是一款潜在的靶向B7-H3的“best-in-class”抗体偶联药物。

另外，前不久博生吉医药科技（苏州）有限公司1类新药TAA06注射液的临床试验申请也获受理。据公开资料，TAA06是博生吉自主开发的一款B7-H3靶向CAR-T疗法，今年3月被FDA授予治疗神经母细胞瘤的孤儿药资格。

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B7H3靶点介绍

免疫检查点分子B7-H3，又称为CD276，是免疫调节蛋白B7-CD28家族的膜蛋白成员，是与程序性死亡受体-1 ( PD-L1) 细胞外结构域的序列相似的I型膜蛋白。在正常人体组织中，B7-H3表达水平较低，但在多种肿瘤癌症中，B7-H3异常高表达，其在肿瘤发生发展、免疫逃逸等多个过程中发挥重要作用，与肿瘤的不良预后相关。 B7H3结构

人和小鼠B7-H3分子的结构及其各种剪接变体

B7-H3细胞外结构域由两个免疫球蛋白恒定( IgC) 和可变( IgV) 结构域组成，其主要存在两种剪切体：胞外区由IgV-IgC组成的B7-H3a ( 2IgB7-H3) 和胞外区IgV-IgC-IgV-IgC组成的B7- H3b ( 4IgB7-H3)，鼠和人的B7-H3都包括2IgB7- H3，但人和其他灵长类动物还具有4IgB7-H3的4个免疫球蛋白样结构域结构。胞外域的结构和分子生物学研究为B7-H3可能存在的受体结合位点提供了有利的模型，但至今仍未确定其信号传导通路，B7-H3的受体也尚未确定。

B7H3与肿瘤免疫

B7H3与肿瘤免疫作用

共刺激/共抑制：研究发现，B7-H3是一种共刺激/共抑制分子，其具有对CD4+和CD8+细胞的共刺激作用，作为一种共刺激分子，B7H3信号诱导细胞免疫，促进细胞因子 IFN-γ、IL-8、TNF-α 等的分泌，增强CD8+T细胞的细胞毒作用；另外，其可以抑制Treg细胞，从而使肿瘤逃逸免疫反应，其机制可能与NFAT、NFkB和AP-1因子，T细胞表面受体调节基因转录的三个主要信号通路相关。B7H3还具有调控NK细胞的作用， 调控NK细胞：研究发现，B7-H3不仅表现在调控T细胞， 还具有调控NK细胞的作用，4Ig-B7-H3可以和NK细胞上的不明受体结合传递抑制信号从而下调NK细胞的细胞毒性， 抑制NK细胞介导的溶菌作用，致使神经母瘤细胞逃脱免疫应答。 高表达肿瘤细胞：研究发现，在肿瘤组织中B7-H3的高表达常与肿瘤增长、肿瘤区浸润淋巴细胞减少以及T细胞、NK细胞介导的抗肿瘤免疫抑制相关，包括黑色素瘤、胶质瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和结肠癌等。

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B7H3免疫疗法开发策略鉴于B7-H3对免疫系统的抑制作用和B7-H3在肿瘤细胞的高表达，目前B7-H3靶向免疫疗法的开发策略主要由以下几方面：

B7-H3的免疫治疗策略

1.使用单克隆抗体阻断B7-H3和受体的结合。阻断抗体可以完全阻断B7-H3和受体的结合，解除免疫抑制的作用。但目前B7-H3的受体还没有确定，没有针对B7-H3的阻断抗体，在找到B7-H3受体前，需要开发其它方法来进行B7-H3阻断抗体的筛选。

2.利用特异性结合B7-H3单抗的ADCC等效应。在阻断抗体开发受阻时，B7-H3可以作为肿瘤抗原，利用抗体自身的ADCC、CDC等效应进杀伤肿瘤。比如MacroGenics 公司开发的Enoblituzumab尽管不是阻断性抗体，但具有强ADCC效应，联合PD-1单抗显示出良好的抗肿瘤活性，正处于临床2期开发阶段。

3.抗体偶联药物ADC。抗体偶联药物将放射性元素、细胞毒性化合物等连接到B7-H3特异性抗体上，一旦B7-H3抗体结合肿瘤抗原，抗体被内化后，释放出细胞毒性化合物，杀死肿瘤细胞。比如Y-mAbs的Omburtamab，通过放射性元素，杀伤肿瘤细胞。又如MacroGenics的MGC-018、第一三公的DS-7300、艾伯维的Mirzotamab clezutoclax通过偶联细胞毒性化合物，杀伤肿瘤细胞，均进入临床阶段。

4.B7-H3的双特异性/三特异性抗体。激活肿瘤微环境中T或NK细胞。比如MacroGenics的MGD009和CD3组成双特异性抗体，将T细胞招募到肿瘤抗原B7H3附近，进行特异性杀伤；Xencor的XmAb-808通过B7H3特异性的单链抗体与抗CD16单域抗体产生B7-H3/CD16/IL-15三联体，其中人IL-15作为抗B7H3单链抗体和CD16抗体之间的修饰交联剂，后者可以改善IL15部分的功能，诱导强大而特异的NK细胞增殖，并在体外和小鼠体内有效地消除卵巢癌细胞。

5.CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞识别膜B7-H3可以直接杀伤肿瘤细胞，小分子抑制剂可以通过结合B7H3的IgV域FG环，阻断B7-H3和受体结合，阻止肿瘤逃避免疫反应。

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B7H3在研药物

据clinicaltrials.gov显示，目前全球B7-H3在研临床项目已达91项，主要集中在欧美和中国地区。据公开资料统计，进入临床的B7H3在研药物已达数十款，方向涉及单双抗、ADC、CAR-T细胞疗法等。

B7H3全球在研地区分布

（1）Omburtamab：放射性同位素单抗

omburtamab分子结构及靶向结合B7-H3 Omburtamab是Y-Mabs公司开发的一款与放射性同位素连接，能够结合到肿瘤细胞表面B7-H3抗原的单克隆抗体。与系统（全身）给药相比，将治疗性液体辐射直接递送，可使药物直达肿瘤。 其中，以放射性碘131标记的鼠源抗B7-H3单克隆抗体（I-31I-8H9），拟用于治疗神经母细胞瘤以及中枢神经系统紊乱性疾病；2020年10月，Y-Mabs公布的关键101(NCT03275402)多中心研究结果显示：在入组并接受治疗的17例神经母细胞瘤患者中，中位随访26周，12个月总体生存（OS）率为78%；而历史对照组中，一年OS率大约为30%。 

2022年4月6日，Y-Mabs正式公司宣布向美国FDA提交BLA申请，适应症为儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤；Omburtamab有望成为第一个针对中枢神经系统（CNS）/软脑膜转移的神经母细胞瘤患者的靶向疗法。2020年12月，国内赛生药业与Y-Mabs达成合作协议，拥有omburtamab在大中华区的无限期商业化权利。  

目前，该款疗法正与多种放射性标记物连接，开展多项适应症的临床研究。 （2）MacroGenics公司：单抗、双抗、ADC 2000年8月成立的美国公司MacroGenics（纳斯达克：MGNX）针对B7-H3开发了三款药物，分别为单抗、双抗、ADC类型，此前都已进入临床；但遗憾的是，双抗产品MGD009于2019年因其他原因，公司终止了该疗法在晚期肿瘤(NCT02628535)的临床试验。

• Enoblituzumab：单抗



• Enoblituzumab是由MacroGenics采用独家Fc优化技术开发的一款经过免疫分子优化的、针对B7-H3靶点的全新单克隆抗体。在SITC 2018上公布的一项1期队列扩展研究的数据显示，Enoblituzumab联合PD-1抗体在头颈癌患者和非小细胞肺癌患者中的客观缓解率 (ORR) 分别为33.3%和35.7%；PD-L1表达<1%。目前，该疗法正在进行临床2期研究，将enoblituzumab与retifanlimab（PD-1 抗体）或tebotelimab（PD-1&LAG-3 双特异性DART分子）联合用于复发或转移性头颈癌患者的一线治疗。

• MGC-018是由MacroGenics开发的一款B7-H3 ADC药物，能够将DNA烷基化剂杜卡霉素（duocarmycin）递送到表达B7-H3的肿瘤细胞中，杜卡霉素破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA，导致肿瘤细胞死亡。

• 2021 ASCO年会上MacroGenics公布了MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验的初步安全性和抗肿瘤活性数据。结果发现，MGC018显示出初步的抗肿瘤活性，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异：在29例晚期实体瘤患者中，9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%。2例患者靶病灶缩小，其中1例患者缩小了29%。11例患者（50%）PSA降低≥50%；在7例已接受评估的患者中，4例患者中观察到抗肿瘤活性（包括1例未证实的部分缓解[PR]），靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。值得注意的是，这些患者在接受MGC018治疗前平均接受过4种不同疗法，包括化疗和新一代雄激素受体抑制剂（阿比特龙和恩扎卢胺）。

• DS-7300是第一三共处于临床阶段开发的第四个ADC，采用了该公司专有的DXd技术，将人源化抗B7-H3单抗与拓扑异构酶I抑制剂通过四肽链接子偶联而成。DS-7300旨在向表达B7-H3蛋白的癌细胞内靶向递送化疗制剂，与传统化疗相比，可减少系统性暴露。

• 2021年9月，第一三共首次公布了DS-7300的临床试验数据，其1/2期临床数据显示，在70例晚期/不可切除或转移性实体瘤成人患者中（包括转移性去势抵抗性前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌癌症、食道鳞状细胞癌和鳞状非小细胞肺癌），10例患者确认部分缓解，5例者等待确认的部分缓解患者。截至2021年7月21日，另有32例患者病情稳定，其中24例患者仍在接受不同剂量的DS-7300治疗。该数据表明DS-7300在既往接受治疗的晚期实体瘤患者中临床疗效和总体耐受性良好。

TAA06：CAR-T细胞疗法

• TAA06是博生吉生物自主开发的B7-H3 CAR-T细胞疗法，前不久其临床试验申请获得NMPA受理，clinicaltrials.gov上已登记该疗法针对晚期实体瘤的临床试验（NCT05190185）。



• 此前，2022年3月18日，FDA宣布授予该疗法孤儿药资格认定，3月26日，FDA又宣布授予该疗法罕见儿科疾病认定，用于治疗神经母细胞瘤。

• ABBV-155

• ABBV-155（mirzotamab clezutoclax）是艾伯维开发的一款B7-H3 ADC药物，其毒素载荷是促进细胞凋亡的BCL-XL抑制剂。Bcl-xL凋亡抑制剂是凋亡Bcl-2家族成员，其过度表达是癌细胞获得凋亡抵抗的机制之一，通过阻断Bcl-xL上BH3结合域的药物可以触发癌细胞凋亡。目前，该疗法正用于治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究。

SUMMARY小结

尽管B7-H3及其受体的确切功能尚待阐明，但目前的文献综述和综合分析令人信服地表明，B7-H3在所有类型的癌症中高度表达，但在正常组织中的分布有限，因此是一个有效的安全靶点。目前，包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种B7-H3的靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了验证，并且展现出良好的应用前景，是一个非常有吸引力的靶点。

参考来源：

1.李译玄,陈霄铤,关中.B7-H3在肿瘤中作用的研究进展[J].国际医药卫生导报,2021,27(18):2802-2806.

2.王茗典,张大昕.B7-H3在恶性肿瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2018,26(14):2305-2308.

3.B7-H3-mediated tumor immunology: Friend or foe?