新版指南在卵巢癌化疗、基因检测等重要更新！

近日，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2022 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》。新版指南在卵巢癌化疗、基因检测等方面有重要更新。中山大学孙逸仙纪念医院妇产科谢仲秋教授专家团队及时解读，于2022年3月发表于《中国实用妇科与产科杂志》。

要点内容

新版指南主要更新

（1）ⅠB、ⅠC1期卵巢透明细胞癌全面分期手术后可以考虑观察或化疗。

（2）新增低级别浆液性癌治疗后监测和继续治疗的流程。

（3）推荐采用有效的评分手段评估是否进行二次肿瘤细胞减灭术。

（4）基因检测推荐更新：首诊时，体细胞检测至少包含可以提供明确有效干预措施的项目，包括BRCA1/2、杂合性丢失（LOH）或无胚系BRCA突变的同源重组修复状态检测；复发时至少检测以前没检测过的对肿瘤特异性或泛癌靶向治疗存在潜在获益的项目，包括但不限于：BRCA1/2、HR状态、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）和NTRK。更全面的检测对缺少有效治疗措施的少见病理组织类型尤为重要。分子检测最好采用最新获得的组织标本或血液标本；应在经过美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）批准验证的机构进行。

（5）全身治疗方案、药物更新：①对于年龄＞70岁，一般状态较差的患者，不再推荐卡铂单药治疗；②对于ⅠC~Ⅳ期G1级子宫内膜癌和ⅠC期低级别浆液性癌，初始化疗结束后可观察或使用来曲唑或其他激素维持治疗。对于Ⅱ~Ⅳ期低级别浆液性癌，删除化疗结束后观察选项，仅推荐来曲唑或其他激素等维持治疗；③新增恶性生殖细胞肿瘤复发其他推荐方案：依托泊苷口服，吉西他滨/紫杉醇/奥沙利铂、吉西他滨/奥沙利铂、帕姆单抗（MSI-H/dMMR或TMB-H）。

EP方案用于既往未用过的患者；④间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）后腹腔热灌注开始时给予硫代硫酸钠持续滴注保护肾功能；⑤恶性性索间质细肿瘤复发方案，VAC方案从其他推荐方案（2A类）改为某些情况有效（2B类）；⑥紫杉醇过敏者可以考虑使用白蛋白紫杉醇，但是白蛋白紫杉醇也不完全能排除输液反应；⑦铂敏感复发治疗新增：多塔利单抗（dostarlimab）用于dMMR/MSI-H的复发或者晚期患者；⑧复发低级别浆液性癌患者可选用比美替尼（bin-imetinib）。

卵巢上皮性癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则

1、手术总原则：

（1）推荐由妇科肿瘤医生完成手术。

（2）绝大多数选择开腹手术，下腹正中直切口可用于全面分期手术、初始和IDS或再次减瘤术。

（3）微创手术应由有经验的医生施行，可考虑用于经选择的早期疾病、评估初治和复发患者能否达到满意减瘤术、经选择的IDS，减瘤术不理想者须中转开腹。

（4）术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。

（5）如考虑腹腔化疗，术前建议患者放置腹腔输液港。

2、手术记录：

必须描述以下内容：

（1）减瘤术前盆腔、中腹部、上腹部原发疾病的范围。

（2）减瘤术后残留病灶的数量。

（3）完整或不完整切除，如果不完整切除，记录病灶的大小和数目，注明是粟粒状病灶还是小病灶。

3、初治局限于卵巢或盆腔（评估为ⅠA~ⅡA期）的浸润性卵巢上皮性癌手术步骤：尽最大努力切除盆腔所有肿瘤组织并评估上腹部或腹膜后的隐匿性病灶。

（1）进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查。

（2）对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）。

（3）切除子宫和双附件，尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂。

（4）期望并符合保留生育功能指征的患者，可考虑行单侧附件切除术或切除双侧附件保留子宫。

（5）切除大网膜。

（6）系统切除下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的主动脉旁淋巴结，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。

（7）切除盆腔淋巴结时最好包括髂内、髂外、髂总血管表面和内侧淋巴结及闭孔神经上方的淋巴结。

（8）术中冰冻确认的黏液性癌，如无可疑增大的淋巴结，可考虑不切除淋巴结。

4、初治累及盆腔和上腹部（评估≥ⅡB期）浸润性卵巢上皮性癌手术步骤（初次肿瘤细胞减灭术，PDS），尽最大努力切除所有盆腔、腹腔和腹膜后肿瘤病灶：

（1）取腹水进行细胞学检查。

（2）切除肿瘤累及的所有大网膜。

（3）切除能够切除的术前影像学或术中探查发现的肿大或可疑淋巴结；临床阴性淋巴结不需要切除。

（4）为达到满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。

（5）减瘤术后残余小病灶的卵巢上皮性癌或腹膜癌是腹腔化疗的适应证，可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗输液港。

5、侵袭性卵巢上皮性癌新辅助化疗后IDS也须尽最大努力达到最大的减瘤效果尽力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可见病灶。

（1）对化疗反应良好或者疾病稳定者，新辅助化疗3~4个疗程后可行IDS。手术时机并没有前瞻性研究证据，可根据患者个体化因素而定。

（2）Ⅲ期患者接受IDS后可以考虑使用顺铂（100mg/m2）腹腔热灌注化疗；在腹腔热灌注前使用硫代硫酸钠持续静脉滴注以保护肾功能。

（3）探查所有腹膜表面，任何可疑潜在转移的腹膜表面或粘连都必须选择性地切除或活检。

（4）切除大网膜。

（5）切除可以切除的可疑和（或）增大的淋巴结。初次诊断时疑有潜在转移可能的淋巴结也必须切除，即使术中探查无可疑或增大。

（6）为达满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、其他腹膜、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管和（或）远端胰腺及剥除膈肌。

6、针对BRCA/HBOC综合征患者的降低患卵巢癌风险的附件切除术方案：

参见《2019NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读”。

7、特殊情况

（1）保留生育功能手术：希望保留生育功能的早期患者或者低风险恶性肿瘤（早期卵巢上皮性癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤）可行保留生育功能手术，即行单侧附件切除术或双侧附件切除术保留子宫。但需全面手术分期以排除更晚期疾病。

（2）黏液性肿瘤：必须对上下消化道进行全面评估以排除消化道转移癌。怀疑或确诊黏液性癌的患者需切除外观异常的阑尾；外观正常阑尾不须切除。术中冰冻确诊者，如无可疑或增大的淋巴结，可以不切除淋巴结。

（3）卵巢交界性肿瘤（LMP）：淋巴结切除术可能提高分期，但并不影响总体生存率。大网膜切除及腹膜多点活检可能提高分期并影响预后。

（4）复发患者二次减瘤术：初次化疗结束后6个月以上、一般情况良好、无腹水、病灶孤立可以完整切除者，可考虑二次减瘤术。可以使用有效的评分方法评估是否进行二次减瘤术。除了通过影像学检查，也可以采用腹腔镜评估能否完整切除病灶。二次减瘤术可选择开腹或微创方式进行。

（5）辅助性姑息手术：对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有可能需要行以下辅助性手术：腹腔穿刺术/留置腹膜透析导管、胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜下留置胸腔导管、放置输尿管支架/肾造口术、胃造口术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻。

病理诊断原则

（1）首诊（up-frontsetting）时，体细胞检测至少包含可以提供明确有效干预措施的项目，包括BRCA1/2、杂合性丢失（LOH）或无胚系BRCA突变的同源重组修复状态。

（2）复发时，至少检测以前未检测的对肿瘤特异性或泛癌靶向治疗存在潜在获益的项目，包括但不限于：BRCA1/2、HR状态、MSI、TMB、和NTRK。更全面的检测对缺少有效治疗措施的、少见的病理组织类型尤为重要。

（3）分子检测最好采用最新获得的组织标本或血液标本。

（4）分子检测应在经过CLIA批准验证的机构进行。传统病理学推荐内容见 “2019年解读”。

全身治疗原则

化疗总原则、初治、新辅助化疗和复发化疗原则无更新，详见《2021NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读”。

1、 PARP抑制剂维持治疗原则

（1）初始治疗后维持治疗

新诊断的Ⅱ~Ⅳ期高级别浆液性癌、G2/3级子宫内膜样癌，或BRCA1/2 突变的透明细胞癌和癌肉瘤在手术和以铂为基础的一线治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），接受PARP抑制剂维持治疗可能获益。Ⅱ期患者和少见病理类型患者初始治疗后使用PARP抑制剂维持治疗的数据有限。

（2）复发治疗后维持治疗

复发患者既往未用过PARP抑制剂、经过以铂为基础的化疗达到CR 和PR 后使用PARP抑制剂维持治疗可能获益。

2、 PARP抑制剂使用的注意事项

必须严密监测血常规、肾功能和肝功能。使用尼拉帕利必须监测血压，使用其他PARP抑制剂也推荐监测血压。必须根据毒性反应调整合适的剂量。使用前请认真阅读使用说明书。PARP抑制剂用法见表1。

化疗方案

化疗方案有调整，见表2~10。

药物反应的处理及分期

化疗药物反应是常见的，有时甚至是致命的，医生必须详细了解化疗药物反应的临床表现，熟悉化疗反应的处理方法。

分期

新版指南根据美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期指南第8版、TMN分期和FIGO分期。

各类型卵巢癌的处理原则

1、卵巢上皮性癌

（1）诊断：发现盆腔可疑包块和（或）腹水、腹胀和（或）其他明显恶性相关症状的患者，在行腹部/盆腔体格检查后行超声和（或）腹部/盆腔CT、MRI或PET-CT、必要的实验室检查和肿瘤标志物测定。胸部影像学检查是必需的检查项目。拟诊早期卵巢癌应避免细针穿刺进行诊断，以防止肿瘤破裂导致肿瘤腹腔内播散。对于晚期巨块型不适合手术患者，细针穿刺术是获得明确病理诊断的必要手段。必须排除来源于胃肠道、子宫、胰腺肿瘤和淋巴瘤，同时排除卵巢良性病变和非卵巢病变，了解家族史。

（2）初始治疗：包括规范的手术分期、减瘤术，大部分患者术后需要化疗。希望保留生育功能的年轻患者，ⅠA期可行患侧附件切除+全面分期手术；ⅠB期可行双侧附件切除（保留子宫）+全面分期手术。不需保留生育功能的患者，行全子宫双附件切除+全面分期手术或减瘤术。

（3）手术分期不全的处理：若患者接受了不全分期手术（指子宫、附件、大网膜未切除、分期记录不完整、有残留病灶），应由妇科肿瘤医生进行评估，了解家族史、进行基因检测、复习影像学资料、手术记录和病理及完善相关检查。没有残留肿瘤证据者考虑完成全面分期手术，术后根据分期、病理类型和组织分级确定是否化疗。疑有残留病灶且可以切除者行减瘤术。疑有残留病灶但无法切除者，可新辅助化疗后再行IDS。

（4）术后辅助治疗：除了ⅠA和ⅠB期黏液性癌、低级别浆液性癌和G1级子宫内膜样癌不需化疗，ⅠA~ⅠC1期透明细胞癌、ⅠC期黏液性癌、ⅠC期低级别浆液性癌和G1级子宫内膜样癌可选择化疗或观察外，其他患者术后均需接受化疗。

（5）初始治疗后维持治疗：推荐用于Ⅱ~Ⅳ期初始治疗后CR/PR的患者。

（6）随访：初始治疗后前2年每2~4个月、第3~5年每3~6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括盆腔检查、肿瘤标志物及完善基因检测。

（7）持续性或复发性疾病的治疗：

• 初始治疗或维持治疗后进展、或持续性或稳定性疾病、或完全缓解停化疗6个月以内复发可选择参加临床试验、支持治疗或按铂耐药复发治疗。

• 完全缓解停化疗时间≥6个月复发：影像学和（或）临床复发者，选择合适的病例考虑二次减瘤术。术后首选以铂为基础的联合化疗（1类证据）、或参加临床试验、或按复发治疗和（或）支持治疗。

（8）复发缓解后的维持治疗：复发治疗后缓解者，化疗联合贝伐珠单抗者停化疗后可继续使用贝伐珠单抗进行维持治疗。

2、少见卵巢病理类型（LCOH）卵巢恶性肿瘤：由于病例数少，治疗方法不成熟，开展临床试验非常重要，可考虑进行肿瘤分子检测，可能有助于指导治疗。

（1）癌肉瘤：预后很差，不适合保留生育功能。全面手术分期后所有患者术后必须接受化疗。

（2）透明细胞癌：初始治疗包括全面的手术分期加术后化疗。ⅠA~ⅠC1期术后可选择以铂为基础的静脉化疗或观察。ⅠC2~ⅠC3期选择以铂为基础的静脉化疗。Ⅱ~Ⅳ期全身系统性治疗。初始治疗后达到CR或PR并合并BRCA1/2 突变者，可以考虑使用PARP抑制剂维持治疗。

（3）黏液性癌：通常能早期诊断而且预后良好。5年生存率约为80%~90%。Ⅰ期黏液性癌可以保留生育功能。初始治疗包括全面手术分期和术后治疗，术中冰冻确诊者，如无可疑或增大的淋巴结，可以不切除淋巴结。阑尾外观有异常需切除。ⅠA~ⅠB期术后可观察，ⅠC期术后可以选择观察或化疗，Ⅱ~Ⅳ期术后需全身系统性治疗。

（4）G1级卵巢子宫内膜样癌：ⅠA~ⅠB期术后可观察。ⅠC期可选择观察（2B类证据）或化疗或激素治疗（2B类证据）。Ⅱ~Ⅳ期术后可以选择化疗或激素治疗（2B类证据）。ⅠC~Ⅳ期选择化疗患者，化疗后可观察或使用来曲唑或其他激素维持治疗。

（5）低级别浆液性癌：因为对化疗不敏感，不适合行新辅助化疗。初始治疗包括全面分期手术，术后处理和G1级卵巢子宫内膜样癌相同。ⅠC期选择化疗的患者，化疗后可观察或使用来曲唑或其他激素维持治疗（2B类证据）。Ⅱ~Ⅳ期选择化疗的患者，化疗结束后推荐来曲唑或其他激素维持治疗。新增单独的低级别浆液性癌治疗后监测和继续治疗的流程，包括治疗后监测。

（6）交界性卵巢上皮性肿瘤（LMP）： 交界性肿瘤对化疗不敏感。完全切除肿瘤无浸润性种植者，术后可观察。有浸润性种植者，按低级别浆液癌治疗。不全分期手术者，后续治疗需结合有无残留病灶。无残留病灶者可观察。疑有残留病灶者，再次手术切除子宫及对侧附件和残留病灶；有生育要求者，行保留生育功能的手术和切除残留病灶，生育后再切除子宫和对侧附件；残留病灶不能切除或身体条件不适合手术者，则直接按低级别和高级别浆液性癌的辅助治疗。

（7）恶性性索间质瘤：希望保留生育功能、肿瘤局限于卵巢者可行保留生育功能的全面分期手术（可不切除淋巴结），术后可用超声随访监测，完成生育后考虑接受根治性手术（2B类）。其他所有患者建议行全面分期手术（可不切除淋巴结）。

（8）恶性生殖细胞肿瘤：有生育要求、子宫和对侧附件正常者可行保留生育功能的全面分期手术，术后可用超声随访监测，完成生育后可考虑接受根治性手术（2B类证据）。无生育要求者行全面分期手术。儿童、青少年和年轻成人（≤25岁）患者的手术范围与成人不同，早期患者不需切除淋巴结、大网膜仅需活检。不全分期手术者，行影像学检查和肿瘤标志物检查后分别处理。

以上内容引自：《2022 NCCN 临床实践指南 卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌 （第1版）》解读.[J]. 中国实用妇科与产科杂志.2022.38（3）:310-318

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