谈真实世界数据-面向监管决策的指导原则与应用实践

去年，CDE和FDA分别发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》《真实世界数据：评估电子健康记录和医疗索赔数据，以支持药品和生物制品的监管决策》两份文件，将真实世界研究的热潮推向了新的高度。

4月18日，CMAC走进零氪科技，联合来自不同领域的相关方，共同就“真实世界数据-面向监管决策的指导原则与应用实践”相关内容进行深入讨论，分享与解读行业风向及政策。

对于中国、美国以及欧洲对于RWS（真实世界研究）的监管有何不同之处，零氪科技首席数据科学家冯胜博士从三个地区的RWD（真实世界数据）和RWE（真实世界证据）的监管指南综述入手，分析了各国间监管政策的发展趋势和细则，并以经典实例对各自的监管科学实践展开了具体分析。

他提到，有无指南并不能衡量一个国家在真实世界研究上发展水平。像以色列、北欧诸国这些拥有高水平RWD和RWE研究的国家并没有相应的指南，这些国家人口较少，其在真实世界研究上的成果很大程度上要归功于它们所拥有的一体化的医疗体系。“相较于这些国家的数据，我们会发现我们的数据实在太丰富了。”

谈及中国的监管实践时，冯胜博士认为，虽然中国目前已经在进行包括海南博鳌真实世界研究快速通道、儿科用药RWE、罕见病药物研发以及临床联合用药等在内的实践，中国真实世界研究领域应该有自己的原研创新。比如，真实世界数据对临床终点的影响有多大？如何看待RCT和RWS临床终点的差别？基因检测如何影响肿瘤病人的生存获益？ 这些问题都值得行业去做进一步探究。

冯胜博士希望，“我们要用真正的硬核创新，如统计、流行病学、机器学习的方法来推动真实世界研究在中国快速发挥作用。”

空军军医大学教授夏结来教授更多地将目光聚焦在了RWS如何才能更好地发挥出作用这个问题上。

他认为，从RWD到RWE是个极其漫长的过程，首先在获取真实世界数据的过程中要构建数据体系，实现源数据向研究性数据库的转换，再通过前瞻或回顾性方法开展研究，控制偏倚，实现从真实世界数据向研究证据的转化。产生真实世界证据的真实世界研究离不开科学严谨的设计，整个过程必须要在方案设计、组织研究、质量控制的基础上进行数据采集、数据管理和统计分析。RWS和RCT虽然在研究目的、研究人群、样本量、研究时间、研究设计和实施场景等方面都存在差别，但两者彼此互补。

领星生物首席医学官刘述森以真实世界数据在新药研发中的应用为主题，给大家带来了应用层面的分享。他提出，大家非常期待RWD能发挥作用，其实更多是想看到在审评前后这段时间RWD如何助力药品研发，其实RWD在创新药的早期研发中也可以发挥独特优势，一是发现新靶点、机制及耐药基因，二是开发新Biomarker及精准定位目标患者。要达到以上目的，多维度、高质量的RWD是基础。

在他看来，RWD驱动的创新药物研发，就是从临床来到临床中去。像基因检测就是基于临床诊疗的一个需求，有的患者会做各种各样的基因检测，对于做完基因检测的患者，如果对他们进行持续的随访，了解他们的诊疗情况和临床结局，再把这些收集起来的患者随访数据和公共卫生数据整合起来就可以作为RWD的基础，然后我们通过AI和大数据的挖掘等技术，就能挖掘出哪些潜在的基因可能成为药物的一些新靶点来促进和指导新药研发。同时这些数据也可以指导未来临床的获益。“因为我们知道什么样的患者更可能受益于这样一些新的靶点。那么这样一个新的研发的路径就可以使传统的药物研发更加的快速有效，并且提高药物研发的成功率。”

在分享环节后，零氪科技执行副总裁郭彤博士就如何提升RWS的可靠性、注册登记研究与RWS的区别、监管机构对于RWE的考量和政策完善、RWS助力药品研发实践等问题进行圆桌讨论。零氪科技首席数据科学家冯胜博士、空军军医大学教授夏结来、杨森制药临床与结果研究负责人王斌、晖致RWE负责人闫磊、领星生物首席医学官刘述森以及百时美施贵宝真实世界研究及流行病学副总监李爱华六位嘉宾分别发表各自观点。

大家认为，RWD必须是可靠的，才能来谈RWE的应用问题。在过去这几年发表的研究中能够发现RWD还是可靠的，前提在于它首先要对数据进行一定的评估，只有好的数据才能产生好的结果，这个好的结果就是指被我们作为金标准的RCT所得出的结果。而要达成这个目标，关键是要提高数据质量，这需要监管、临床和工业学界一起合作，在相关指南、规范的框架下，做好数据的采集、治理和科学分析，真实世界研究是可以拿出有信服力的证据的。现阶段在罕见病、孤儿药或者RCT可行性较低的研究领域，尽可能利用RWE提升研究效率、缩短研发周期，无疑能让患者更早获益。

目前，零氪每年参与的RWS类医学项目数量大约300个，近期也产生了一些比较有代表性的案例。例如，一款在海南博鳌乐城先行区优先使用的药物，在用药过程中积累了大量的诊疗数据。为向中国内地拓展更广泛的用药人群，申办方采用了由零氪主导设计并执行的RWS研究成果，该研究成果已帮助申办方在最佳时间窗口内向监管机构提交中期总结报告，并获得了监管机构的认可。对此，我们能看到RWS和它产生的证据有助于更快、更好地帮助药物在中国更广泛的区域内被处方和被应用。

另一个是利用真实世界证据来评估儿童用药的有效性和安全性的典型案例。在中国，很少有儿童药物获得CDE的批准，常见的临床实践就是将成人药物的剂量酌减为儿童用量。2021年CDE选择了一种上市已经30年的老药，来验证RWD是否可用于支持该药物批准的监管决策，以及如何在真实世界环境中确保统计的科学严谨性。零氪同样参与到了这项研究中，主导了方案设计和数据治理的工作，这项研究于2021年底完成并递交申请资料，目前已进入扩展儿童用药人群的审评通道中。