生物统计系列之三：样本量计算中确定Δ的大小

随机对照试验（RCT）是临床试验设计的金标准。基于对照的标的不同，我们可以将试验比较类型设计为等效、非劣效和优效3种形式。在样本量的计算过程中，经常会碰到到临床意义界值的选择和确定问题，也就是Δ。下图中，无论是等效性、优效性还是非劣效性的假设均需要设定Δ。那么Δ是什么呢？

Δ其实就是：药效间临床意义的临界值，也就是说超过了这个界限，我们就可以认为两组间的差异足以指示临床的优劣。 

MCID（minimal clinically important difference）表示最小临床意义变化值，Δ表示最大无临床意义的差异值。对于MCID（有时也叫MIC，Minimal important change）的相关研究，直接套用相关研究的结果来确定临床试验中的Δ也是一种方法。目前MCID的测量和确定多数局限在量表领域，如生活质量、神经功能评价、某些干预后VAS评分等等。

ICH（International Conferenceon Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use，人用药品注册技术要求国际协调会）和EMA（European medicines agency，欧洲药品管理局）对于非劣效假设有两条指导原则：

1. 试验药物（A）的疗效要优于安慰剂（P）以保证药物的有效性（A-P>0）；

2. 试验药物（A）的疗效又要好到不差于阳性对照药(B)（A-B>-Δ）。

基于这两条原则可知，Δ不能大于B-P，就是阳性对照药的疗效与安慰剂疗效之差。即便如此，如何确定Δ一直以来是存在争议的，可能对于希望药物尽快上市的群体，希望这个界值能定得宽松一些，这样可以减少临床试验的样本量，加快药品上市的进程。而对于希望确保新药有确切疗效的群体，可能就会倾向于把Δ值制定得相对小一些。目前常见的观点如下:

对于定量的疗效评价指标，可以选择疗效指标的1/5至1/2的标准差，或者阳性对照药物疗效评价指标均值的1/10到1/5之间。而对于疗效指标是相对数（率或比），那么Δ不应大于阳性对照组样本率的1/5。

例如，如果要比较A药（试验药）和B药（对照药）的降压效果，当疗效评价指标是规律服药半年后的平均动脉压水平时，假设B组患者的平均动脉压是110±20，Δ可以定为4-10之间(B组标准差的1/5至1/2)，也可以是11-22之间（B组血压均值的1/10到1/5）。如果疗效评价指标是血压的控制率，假设B组的血压控制率是80%，那么Δ可以定为小于16%（阳性对照组样本率的1/5）。也有那种粗暴的选择15%的情况。

当然以上对于Δ的推荐都是原则性的，在研究设计阶段，如何制定Δ需要经过反复的论证和审慎的考虑，同时要参考具体研究领域中的行业标准以及实际需要和研究的可操作性。目前往往会通过组织相关领域的临床专家经过细致的研讨并达成共识。