TCR-T细胞治疗技术研究进展

近几年，基于T细胞的新型免疫疗法取得了前所未有的突破，其中最为突出的是CAR-T疗法，此外基于T细胞的免疫治疗技术TCR-T的研究应用在实体瘤中也初现曙光，凭借其能够靶向肿瘤内多种抗原的优势，吸引了越来越多人的关注。

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TCR-T疗法简介及发展历史

细胞受体基因工程改造的T细胞疗法（TCR-T疗法）是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及细胞信号结构域）或者TCRα/β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效地识别靶细胞、在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。TCR-T疗法不仅可以像化学治疗一样快速杀灭肿瘤，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。目前TCR-T疗法主要瞄准实体瘤市场，在国际上已经成为研究的热点。

图1.TCR的结构 来源：分子与细胞生物学

TCR-T行业发展经历了1999-2005年的探索期从2006年开始发展期。最早的TCR-T疗法研究报道是1999年Clay等在研究黑色素瘤的治疗方法时发现TCR基因转导至患者外周血淋巴细胞后，可在体外产生具有肿瘤反应性的细胞毒性T淋巴。此后，TCR-T技术在发展过程中经历了四次迭代：

第一代TCR-T是从患者T细胞中分离出肿瘤抗原特异性识别的T细胞亚群，经体外扩增后回输治疗。由于这种T细胞克隆数量极少，个体差异很大，因此很难产业化。

第二代TCR-T是通过克隆上述肿瘤抗原特异性识别的T细胞，获取其TCR基因序列，再转导至患者的外周T细胞上，这种方法使得TCR-T产业化成为可能。

第三代TCR-T是通过优化TCR的亲和力，使其能够更好地识别肿瘤抗原，再将其转导至患者T细胞上，整体提高TCR-T的成药性。

第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原（Neoantigen）的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性大幅提高，但由于个体突变差异，治疗可及性还有待进一步研究。

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TCR-T疗法临床研究进展

2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂。成为全球首个上市的TCR药。

根据Cortellis数据库，截至目前，全球处于临床前及以上研究阶段的药物共有117个，其中临床前61个、临床1期30个、临床2期23个。全球在研的TCR-T项目中，70%以上适应症为实体瘤，主要包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宫颈癌等。从靶点来看，癌-睾丸（CT）抗原依然是研发热点，靶向NY-ESO-1的项目数量位居前列。

图 2. 全球 TCR-T 疗法药物研究状态 来源： Cortellis 数据库，凯莱英整理

此外，目前TCR-T疗法进展较快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、华夏英泰的 YT-E001等，均处在II期临床研究阶段。

当前全球已经展开的“免疫细胞治疗”临床研究，在ClinicalTrial.gov上注册的有9003项，其中，中国有1020项，位居全球第二位。全球制药巨头积极布局细胞免疫治疗领域，加速了临床应用进程。国内企业中，香雪精准、华夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T赛道。其中，香雪精准的高亲和TCR-T新药TAEST16001获得了国内首个TCR-T临床试验许可。

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TCR-T疗法的市场规模

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国已经成为了名副其实的“癌症大国”。2020年全球“新发”癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%。伴随中国每年新增肿瘤患者的持续增多，TCR-T疗法需求迅速增长，预计在未来五年，TCR-T疗法的市场份额将加速增长。根据中国TCR-T疗法的潜在需求预测，2021至2025年中国TCR-T疗法行业市场规模从387.0亿元增长至1041.4亿元，年复合增长率达到28.1%。

图3.中国TCR-T疗法市场规模预测

来源：头豹研究院

同时，TCR-T疗法具有能够识别细胞内外肿瘤特异性抗原、靶向实体瘤效果更明显，在人体存留时间更长等优势，预计将进一步推动TCR-T疗法市场增长。

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TCR-T疗法的挑战

TCR-T项目成功的关键点主要在于治疗靶点选择、寻找特异性的TCR、安全性评价、TCR最佳亲和力筛选以及时间和成本问题。目前TCR-T疗法技术难点主要在三个方面：

一、 TCR-T疗法在T细胞获取和提纯两方面难度较大；

二、选择新的安全的靶点，是肿瘤免疫治疗里最大的挑战；

三、TCR-T已有多起实验失败案例，且出现明显毒副作用，存在安全性隐患。

图4.TCR-T项目成功关键点

来源：头豹研究院

此外，TCR必须与患者的人类白细胞抗原（HLA）等位基因相匹配才能识别pMHC（抗原肽-MHC分子复合物）并杀伤癌细胞，所以筛选合适的HLA配型也非常重要，这也是为什么国外的TCR-T不能直接在国内应用的原因之一。

目前TCR-T疗法在临床前和临床研究中显示出巨大的潜力，尽管还存在着诸多挑战，但随着技术的革新和积累，我们相信，未来TCR-T必将展现出独有魅力，给肿瘤患者解除病痛带来希望。

参考文献：

1.https://med.sina.com/rticle_detail_100_2_105979.html

2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1706820055765951309&wfr=spider&for=pc

3.头豹研究院-2021年中国TCR-T疗法研究进展与应用前景分析报告