肺癌靶向治疗：EGFR-TKI市场变化及药物研发进展

一、EGFR-TKI成为晚期NSCLC患者的标准治疗方式

近十年来，随着基因及组织学等基础学科的进展，针对肺癌的治疗方法也在不断进步。尤其是以抑制EGFR或ALK 的分子靶向药物被批准用于治疗基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。EGFR持续成为肺癌治疗领域的热门靶点。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

随着EGFR-TKI类药物治疗晚期NSCLC的各类研究层出不穷，相关证据也越来越多，多种权威指南推荐TKI治疗晚期NSCLC的范围涵盖晚期NSCLC的一线、二线和三线治疗甚至维持治疗。针对晚期NSCLC患者，EGFR-TKI已成为进展期EGFR突变阳性患者的标准治疗方式。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

二、肺癌热门靶点EGFR-TKI市场

EGFR作为肺癌领域内热门靶点，EGFR-TKI适用于晚期NSCLC各阶段。据药融云数据库显示，目前在中国EGFR抑制剂上市药物已达到8个。其中包括3个一代药物，2个二代药物以及3个三代药物，形成了国内非小细胞肺癌治疗EGFR-TKI“三代同堂”的市场局面。

中国已上市的八个EGFR-TKI临床结果表现及指南推荐

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

（1）第一代EGFR-TKI

第一代 EGFR 酪氨酸激酶可逆性抑制剂，属于苯胺基喹唑啉类，可竞争性地抑制ATP与EGFR酪氨酸激酶活化区域位点的结合，从而阻断下游的蛋白激酶B(PKB/AKT)、STAT通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAKP)激活途径，阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号转导通路。

治疗效果：采用第一代EGFR-TKI治疗后的大部分肺癌患者会在治疗后 1 年左右出现耐药，T790M突变出现在约 49%~63%获得性耐药患者的组织标本中，被认为是第一代TKI耐药的最主要原因。

代表药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

（2）第二代EGFR-TKI

第二代EGFR-TKI与第一代不同的是其与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的，同时也是泛HER抑制剂，可以同时抑制EGFR、HER-2和HER-4三种受体磷酸化及其后续的激酶活性。

治疗效果：与第一代TKI 相比，第二代TKI具有作用靶点多，不良反应强的特点，这也奠定了其临床获益比第一代TKI更显著的大趋势，同时也面临患者耐受性差的难题。

代表药物：阿法替尼、达可替尼

（3）第三代EGFR-TKI

第三代TKI主要通过与酪氨酸激酶结合域Cys797形成共价键结合而抑制信号通路的传导，避开T790M。

治疗效果：第三代TKIs克服T790M突变导致的耐药性且耐受性良好。

代表药物：奥希替尼、阿美替尼、艾维替尼、伏美替尼

三、肺癌热门靶点—全球三代EGFR-TKI药物销售表现

第三代EGFR-TKI药物相较于一二代药物，表现出更为优异的临床效果，促使第三代药物在全球快速替代一二代。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

从药融云全球药物销售数据分析可以看到，在2016年之前，一代药物尤其是厄洛替尼、吉非替尼占市场主导地位；二代药物由于临床结果相比一代没有表现出更佳的效果，并且靶点多患者耐受性比较低，导致二代药物自上市之后表现欠佳。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

三代药物主要以奥希替尼为主，其与一代药物头对头对比表现出更佳的临床疗效，并且能克服T790M 突变导致的耐药性，同时耐受性良好。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

未来EGFR-TKI将主要以第三代药物为主，且由于患者众多市场庞大，也势必成为未来研发的热门药物。

四、肺癌热门靶点—EGFR-TKI药物及企业的中国市场表现

中国三代EGFR-TKI相继进入医保，促使其快速替代一二代药物，整体市场呈现快速增长态势。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

从药融云数据库中国EGFR-TKIs销售情况来看，埃克、吉非替尼（第一代）作为之前该市场的销售最大的两个药物，目前受到三个三代EGFR-TKI药物的挑战。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

在2016年之前，EGFR-TKI主要以一代药物（吉非、厄洛、埃克替尼）为主，二代药物表现欠佳，并且自2016年吉非替尼进入医保后，价格大幅下降，并且伴随奥希替尼17年初上市，18年进入医保后，一二代药物市场将逐步被三代药物取代。

值得一提的是，阿美替尼是豪森药业自主研发的我国首个三代EGFR-TKI药物。从药融云中国药品审评数据库中可以看到，阿美替尼新药上市申请于2019年4月获得CDE承办受理，并于同月以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”被CDE纳入优先审评，然后于2020年3月正式获批上市。这也是继奥希替尼后，全球第二个获批上市的三代EGFR-TKI药物。

截图来源：药融云中国药品审评数据库

目前晚期NSCLC的EGFR-TKI市场主要由阿斯利康、BI、罗氏等外资企业主导。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

中国已上市的八个EGFR-TKI有七个进入医保，自16年吉非替尼进入医保后价格竞争逐渐激烈，但未来市场空间依旧巨大。

五、肺癌热门靶点—EGFR-TKI已上市、审评审批及未来管线中的竞品分析

目前，国内EGFR-TKI已上市三代共计8个通用名药物，未来审评及管线中竞争也较为激烈。

晚期NSCLC EGFR-TKI增量市场目前主要来自于三代药物的上市及普及，目前国内上市了奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼三款药物，其中阿美替尼2020年上市同年进入医保，伏美替尼2021年上市并同年进入医保，三款药物都进行了较大幅度的降价，但由于市场庞大，整体市场将维持较高的增速，并逐步成为市场的主导药物。

目前EGFR-TKI的仿制药主要企业有吉非替尼（齐鲁、正大天晴等），厄洛替尼（创诺）、阿法替尼等，但目前市场主要销量依旧来自于外资企业。

未来EGFR-TKI管线中主要是三代药物，目前竞争较为激烈。

据药融云专业咨询团队整理，未来将有6家企业申报NDA，处于phase 1-3的药物超过30家。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

EGFR-TKI研发管线概览（部分）

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

六、肺癌热门靶点—精准医疗是肺癌诊治最鲜明的特点

肺癌患者多市场大，目前成熟如EGFR、ALK，潜力靶点如MET、RET、KARS等均将在NSCLC发挥重要作用。

精准医疗是肺癌诊治最鲜明的特点。靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的核心手段，尤其在EGFR、ALK等相对成熟的靶点，同癌异治已成为肺癌诊疗的主流模式，分期分层分级也为创新药投资提供更多的机会。

全球NSCLC主流在研靶点成熟度及其相关状态图

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

异癌同治是目前十分有前景的新兴靶向药研发方向之一，尤其在NTRK、RET等靶点，泛癌种特异性靶向药市场有望实现快速发展。

图片来源：药融云《肺癌领域药物市场及靶点分析报告》

以PD-(L)1为代表的免疫疗法正逐步成为晚期肺癌的基础疗法，同时也正在向新辅助治疗、术后辅助治疗进阶。PD-(L)1双抗、新的免疫检查点抑制剂等新药疗法未来将在免疫耐药、小细胞肺癌(SCLC)等领域发挥重要作用。

结语：

随着非小细胞肺癌靶向药物可及性不断提升，药融云预估肺癌三代EGFR-TKI药物的市场规模将在未来三年达到峰值。百亿级肺癌热门靶向药物市场，具有巨大的市场需求和发展潜力。