氨基酸代谢——与2型糖尿病相关性研究与临床诊疗意义

一项纳入14131名健康受试者和3499名T2DM患者数据的meta分析，发现T2DM患者血清和血浆中支链氨基酸（Branched-chain amino acids，BCAAs）和芳香族氨基酸（Aromatic amino acids，AAAs）的浓度明显高于对照组，而甘氨酸的浓度较低，脯氨酸，谷氨酸和赖氨酸的浓度高于对照组，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，酪氨酸，甘氨酸，脯氨酸，谷氨酸和赖氨酸可以被认为是T2DM的生物标志物，其中前五个可能是最重要的生物标志物。

支链氨基酸

BCAAs是人体的必须氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是T2DM的潜在生物标志物。 Wang等 [13] 对4964名国人（包括434糖尿病患者）进行的病例对照研究发现，T2D患者的循环BCAA水平较正常人明显升高，且补充BCAA可以增加T2DM的风险。通过无偏倚的整合基因组分析揭示了BCAA分解代谢途径和肥胖相关的IR之间的特异性和强大的关联性 [14] 。在肥胖动物模型中，BCAA分解代谢基因表达异常，脂肪组织的BCKDH活性降低，骨骼肌中BCAT和BCKDH表达下降，虽然肝脏中BCAA分解代谢途径也可能在血糖调节中发挥作用，但遗传证据比脂肪组织中的要弱 [14，15] 。有人认为可能是由于遗传异常，脂肪酸、或促炎症细胞因子、或胰岛素水平升高的影响，导致了BCAT和BCKDH的功能受损 [15] 。 

此外，肠道微生物的改变，以及下丘脑胰岛素信号传导受损导致肝 BCAA分解代谢的减少，也导致了肥胖和胰岛素抵抗中BCAA的升高 [15-16] 。BCAAs和BCKAs可通过mTORC1依赖的胰岛素受体底物磷酸化阻断胰岛素介导的Akt磷酸化，以及通过mTORC2失活诱导Rictor下调，从而导致Akt2的泛素化和降解，从而增强糖异生，抑制脂肪生成，增加肝TG输出，同时，因BCAT和BCKDH受损而导致BCKA及其它代谢物如二酰基甘油和神经酰胺的积累，将进一步加剧以上过程 [15,17] ，导致胰岛素抵抗，是糖尿病发病机制的重要因素。 

Yu等 [18] 通过分别限制肥胖小鼠膳食中的三种支链氨基酸，发现 亮氨酸对于支链氨基酸在人体的负面影响中至关重要 。

芳香族氨基酸

AAAs包括酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸， 在糖尿病患者的血浆中升高 [19] 。Sun等 [20] 对46篇相关文献进行meta分析后发现，酪氨酸和苯丙氨酸的增加，与T2DM的发生风险呈正相关。目前，对AAAs诱导IR的细胞机制研究较少，但大量的横断面和队列研究已经报道了 AAAs与T2DM发病率呈显著的正相关 。对于AAAs，有人认为酪氨酸和苯丙氨酸的增加是由于胰岛素抵抗引起的酪氨酸转氨酶活性的降低所导致 [4] 。

甘氨酸

甘氨酸是一种“非必需”氨基酸，Yan-Do等 [21] 在胰腺细胞上发现了甘氨酸受体，它可以激活氯离子电流并促进膜去极化打开电压依赖性的Ca2+通道，促进胰岛素的分泌。因此，低水平的甘氨酸不利于胰岛素的分泌 。甘氨酸与T2DM的发生呈负相关，其下降可能是T2DM的早期标志，但甘氨酸水平的下降可能是继发的，而非代谢障碍 [22] 。甘氨酸的下降可能与BCAA的升高相关。BCAA经BCAT作用后脱去的氨基转移到酮酸受体a-酮戊二酸上，生成谷氨酸。在肥胖组织中，BCAA水平的增加使上述反应增加，导致组织氮负荷增加，利用谷氨酸驱动其他转氨反应产生离开肌细胞的产物，如丙氨酸转氨酶由丙酮酸形成的丙氨酸，被消耗了的丙酮酸可通过丝氨酸脱氢酶和丝氨酸羟甲基转移酶的作用从甘氨酸中补充，导致甘氨酸的水平降低 [9] 。

同时，也有研究显示甘氨酸的降低与游离脂肪酸（FFA）的增加有关。FFA代谢可导致b氧化中间体(如酰基辅酶a酯)的积累，它们通过酰基辅酶a的活性与甘氨酸结合：甘氨酸-乙酰基转移酶，它负责酰基辅酶a酯与甘氨酸的酯交换产生酰基-甘氨酸，通过尿液排出 [22] 。

其它氨基酸

日本成年人前瞻性巢式病例对照研究 [24] 证明，BCAAs，AAAs，糖异生氨基酸（丙氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺），和其他氨基酸（鸟氨酸和赖氨酸）与T2DM的风险相关，但在 进一步调整HOMA-IR后，仅亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺-谷氨酸比率与T2DM的风险相关，其它氨基酸与T2DM的关联减弱，不再具有统计学上的显著意义。 

■ BCAAs分解的增加会加快谷氨酸的合成，将升高的BCAA浓度与谷氨酸水平的升高联系起来： 在β细胞中，亮氨酸变构可激活谷氨酸脱氢酶，催化谷氨酸转化为ɑ-酮戊二酸释放ATP，ATP/ADP比值增加，导致胰岛素释放，β细胞中合成的谷氨酸被运输到胰岛素分泌颗粒中随胰岛素一起释放，将高胰岛素血症与高水平的谷氨酸联系起来 [4] 。

谷氨酸通过激活β细胞上的NMDA受体和α细胞上的AMPA/Kainate 受体来降低胰岛素并增加胰高血糖素的分泌，导致胰岛素抵抗加剧 [4] 。谷氨酸也可通过下丘脑调节食欲，影响肥胖 [9] 。

【参考文献】

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[9] Niannian W, Feifei Z, Liang C, et al. Protein, amino acids and obesity treatment[J]. Life Sci,2018:194–202.

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[15] Zachary B. Diabetes and branched-chain amino acids: What is the link?[J]. Diabetes, 2018, 10(5):350-352.

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[18] Deyang Y,Nicole E， Richardson CLG, et al. The adverse metabolic effects of branched-chain amino acids are mediated by isoleucine and valine[J]. Cell Metab, 2021, 33(5):905-922.

[19] Nur FZ, Muhajir H, Mohd EK. Acid-induced impairment of insulin signaling and involvement of G-Protein coupling receptor[J]. Nutrients 2021, 13, 2229.

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[22] Richard YD, Patrick E M. Impaired “Glycine”-mia in Type 2 Diabetes and potential mechanisms contributing to glucose homeostasis[J]. Endocrinology, 2017, 158(5):1064-1073.

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编辑 | 骆秉涵 王迪