又一款TIL细胞药物获批临床，看看国内外TIL在研企业

近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。GT101是一款TILs疗法，拟用于治疗转移或复发性的实体瘤患者。

今年来，TIL领域异常热闹，在融资方面，君赛生物、卡替医疗、蓝马医疗3家TILs疗法研发公司接连官宣完成新一轮亿元级融资。在临床进展方面，沙砾生物、君赛生物的TILs疗法均获得进展；劲风生物TILs疗法产品获得FDA批准进入临床一期。

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL）疗法作为一种个性化的过继性细胞疗法（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT），从1988年发展至今已有30余年；近五年，TIL疗法针对黑色素瘤、晚期宫颈癌等实体瘤的临床试验结果优异而备受关注。

过继免疫细胞疗法

过继免疫细胞疗法是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。目前，过继性细胞疗法包括CAR-T、TCR-T、NK细胞以及TIL，另外还包括LAK疗法、DC疗法、CIK疗法、DC-CIK疗法。

来源：头豹研究院

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法TILs是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，主要包括T细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突细胞等。TILs亚群中，起到正向调节免疫应答的免疫细胞包括CD4+Th1细胞、CD8+细胞毒性T细胞、NK细胞、巨噬细胞M1型和树突细胞DC1型等，可发挥抗肿瘤的细胞免疫应答。因TILs来自肿瘤组织，具有很强的肿瘤归巢特性，对肿瘤细胞具有良好的靶向作用，而受到研究人员的关注。

与其它免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。除此之外，成本方面，有业内专家预计，TIL疗法的价格约在7-8万美元，目前CAR-T细胞的价格均在数十万美元级别。

TILs疗法制备

由于TIL从肿瘤细胞中提取分离出来，受肿瘤微环境的限制（肿瘤组织微环境是导致免疫细胞失活的主要原因。肿瘤组织微环境具有独特性，肿瘤组织中的血管、温度、酸碱度、渗透压、细胞因子等都与正常组织不同，导致其中的免疫细胞失活并抑制其生长），大部分细胞不具备肿瘤杀伤作用。研究人员便将其从体内分离并富集，在体外经共刺激因子（高浓度的IL-2（6,000IU/mL）培养）的作用，恢复其肿瘤杀伤活性，扩增后利用其特异性识别肿瘤抗原的功能，对肿瘤细胞实现杀伤作用。

TILs制备使用示意图

TIL疗法开发

据clinicaltrials.gov显示，目前全球TIL在研临床项目已达600多项，但还没有产品上市，全球进展最快的是Iovance公司的Lifileucel，预计今年在FDA进行再一次BLA申报。

TIL全球在研地区分布

TIL疗法领头羊：Iovance

• Lifileucel；LN-144

2022年4月初，Iovance（纳斯达克：IOVA）宣布了其TIL疗法Lifileucel用于黑色素瘤治疗的监管状态进行了更新，表示FDA已对Lifileucel的生物制品许可申请 (BLA) 给出积极反馈。基于此回复，Iovance公司预计将申请在2022年7月进行pre-BLA会议，并在2022年8月之前完成Lifileucel BLA的递交。

此前，Lifileucel针对晚期黑色素瘤的BLA申请曾遭到FDA的两次推迟，分别是在2020年10月和2021年5月，主要是出于监管方面对于TIL疗法的上市抱有谨慎态度，要求lovance公司提供更多的CMC数据。在不懈努力之下，Iovance终于收到了FDA对其效力分析和专有细胞共培养分析组合的积极反馈。

临床数据上，此前Lifileucel与pembrolizumab联合疗法在该适应症的2期临床研究中，已显示出令人鼓舞的疗效数据。在8例转移性黑色素瘤患者中，ORR达到87.5%（7/8），包括3例CR、3例PR、1例未确证PR和1例SD。目前，Iovance正在开展lifileucel联合 pembrolizumab（K药，派姆单抗；PD-1）治疗晚期癌症患者的临床研究。Lifileucel极有可能成为全球首款获批上市的TIL疗法。

• LN-145

除了进展最快的Lifileucel，Iovance管线中还有一款进展到临床2期的TIL疗法LN-145。2021年11月，Iovance公布了LN-145在治疗转移性非小细胞肺癌临床试验中的结果，数据表明，LN-145单药治疗，疗效可评估组 (n=24) 中的总缓解率 (ORR) 为 25%。

2019年，FDA就授予Iovance公司的TIL疗法LN-144和LN-145突破性疗法认证。

• 其他疗法

此外，lovance公司管线中的LN-145-S1（PD-1选择性TIL疗法）、LN-145-Gen3也都已进入到了2期或3期临床试验阶段，涉及头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。

另一家进展较快公司Instil Bio：ITIL-168

ITIL-168是Instil Bio公司开发的同种自体TIL疗法，拟用于治疗PD-1抑制剂耐药/复发的晚期黑色素瘤，已处于2期临床试验阶段。2021年9月，在2021年ESMO大会上，Instil Bio公司公布了ITIL-168治疗对免疫检查点抑制剂耐药的晚期皮肤黑色素瘤患者的亚群分析结果。在12例接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，并且对CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，商品名为Yervoy）也产生耐药性的患者中，7例患者获得客观缓解，缓解率为58.33%，其中1例患者获得完全缓解。在中位随访时间为45.5个月时，中位总生存期为21.3个月，接近一半的患者获得长期生存。

2021年4月27日，FDA曾授予ITIL-168孤儿药称号，用于治疗黑色素瘤患者。目前，ITIL-168还拟被开发用于治疗皮肤鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和宫颈癌等适应症。

国内企业

卡替医疗是中国TIL/新抗原等创新免疫细胞治疗的代表性企业。ScTIL210是卡替医疗开发的第四代TIL，无需借助手术组织获取TIL细胞，而是从外周血采集单核细胞，分离肿瘤识别性T细胞，显著提升了治疗实施的便捷性，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力。该产品在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性。

君赛生物是一家致力于开发基于TIL的实体瘤创新疗法的创新企业。目前，公司已建立高效简便的TIL细胞富集培养和高效安全的非病毒载体T细胞基因修饰等核心技术。今年，君赛生物完成近亿元A+、A++轮融资，用于推进TIL细胞新药管线的搭建。

沙砾生物专注于TIL疗法的开发。近日，沙砾生物TIL疗法GT101的临床试验申请获得NMPA批准。GT101是一款基于患者自体TIL的细胞药物，通过从患者体内获取肿瘤组织并提取TIL，再经过沙砾生物特有的StemTexpTM生产平台扩增至10亿量级后输注回患者体内以对抗肿瘤。去年7月，沙砾生物完成A+系列融资，即用于推进GT101临床开发。此外，公司目前还有多款临床前TIL疗法在研，如GT201、GT202、GT307、GT316等，拟用于治疗肺癌、卵巢癌等。

劲风生物发展TIL疗法在临床上的应用，拟用于治愈实体肿瘤患者。2021年10月宣布完成千万美元的A轮融资，资金将用于公司在今年初推动其产品管线进入临床。今年2月，其TILs疗法产品获得FDA批准进入临床1期。

原启生物聚焦于肿瘤免疫治疗领域的新产品开发。公司自主创新建设的OriTIL—细胞高效扩增培养技术平台开发的产品，具有高倍率提升TIL细胞扩增数量和质量属性等特点，可以有效突破TILs疗法的技术瓶颈，确保其临床应用的安全性和有效性。得益于OriTIL的平台优势，原启TILs产品管线已在临床阶段获得了可喜进展，进入临床申报阶段。

小结

作为攻克实体瘤的潜在疗法，TILs已在部分实体瘤的临床试验中展现了突出表现；其与PD-1的联用，显著提高了客观缓解率。尽管临床上被寄予厚望，TILs也面临一些挑战，比如IL-2的大量使用所连带的副作用导致患者的生存质量下降。为了降低大剂量IL-2的毒性，提高常规TIL的体内存活率和杀伤功能，新一代TIL产品正在积极研究中。

参考来源：

1.CDE官网

2.//www.elpasoinc.com/iovance-biotherapeutics-announces-regulatory-and-clinical-updates-for-lifileucel-in-melanoma/article_4a3e7697-9ff9-5736-a6c3-756516e00d5e.html

3.各公司官网

4.公开资料