围手术期应激反应的调控策略与研究进展

通过调控手术致应激反应来改善患者围手术期预后这一想法，已有数十年历史，涌现出大量研究。术语“应激反应”一词描述了手术损伤/创伤后发生的特征性广泛生理变化。这些相互依赖的复杂分子过程，尚未被完全了解。如何衡量并调控应激反应，如何将其转化为临床实践，一直都是争论的主题。

到20世纪90年代末，人们对结合个体干预和采用围手术期整体治疗方法的兴趣日益浓厚，旨在实现 “无应激麻醉和手术”以改善术后恢复，降低患者病残率，这也是ERAS背后的主要原则。

2022年3月，Anesthesiol Clin刊发一篇专题综述，重点介绍减少应激反应的干预措施，总结了ERAS中一些常见因素对手术应激的影响，并对相关争议予以分析。 

实施ERAS所带来的益处可能是多种因素的结果，其中包括如何调节应激反应。术后恢复的另一关键环节是恢复正常的新陈代谢。ERAS不仅能减轻应激，且能改善对应激反应的代谢反应，促进患者在术后尽快进食、睡眠和活动。手术损伤、SIRS反应和代谢反应之间关系复杂，受围手术期干预的影响（图1）。这种代谢反应通常表现为胰岛素抵抗状态，导致暂时性高血糖。然而，患者可在应激发生前就以代谢状态被破坏的状态接受手术。这通常见于蛋白质营养不良或癌症患者。

图1 手术应激反应和可能对其产生影响的围手术期干预措施

一、营养支持

手术引起的生理反应包括几种特征性的代谢变化，最终导致糖原和骨骼肌分解增加，以动员葡萄糖储备，并产生全身性的胰岛素抵抗和分解代谢状态。        

围手术期禁食时间延长和先前存在的营养不良（如癌症患者）可能会加剧这种负面影响，如不加以控制，会增加术后并发症和不良结局的风险。尽量缩短禁食时间，术前给予碳水化合物“负荷”，术后尽早恢复肠内营养和充分的围手术期营养支持/补充均可减轻代谢变化，减少术后胰岛素抵抗和分解代谢，从而降低伤口愈合不良、感染和活动能力下降等并发症发生率，并促进功能恢复。这些措施，连同对患者营养状况的评估和对高危人群的识别，是ERAS的重要内容之一。欧洲临床营养和代谢学会(ESPEN)还制定了围手术期营养管理的综合指南。

二、 温度调节    

低体温在麻醉下很常见，是身体暴露和身体体温调节能力丧失的结果。来自包括重症监护、军事研究、心脏骤停和体外循环监测期间在内的各种环境的证据表明，低温是应激的触发因素，主要通过儿茶酚胺的释放和激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴。循环中儿茶酚胺、皮质醇和甲状腺激素等升高，会导致各种下游事件，包括代谢紊乱、免疫抑制和炎症介质的释放。这种现象的严重程度与低体温程度成正比，即使轻微低体温也会引起反应，反过来进一步加剧因手术损伤所引起的应激反应。术中低体温的临床后果包括，药物代谢改变、凝血功能障碍、输血需求增加、寒战、恢复延迟、感染和心血管并发症的增加。围手术期维持正常体温的积极方法可改善应激程度，降低临床风险。目前，已有旨在实现这一目标的各种共识指南。   

三、血流动力学和氧供    

成功的血流动力学管理应与手术应激反应保持平衡。应激反应越大，水钠潴留、炎症和毛细血管通透性越加剧，反过来可能导致血管内低血容量和组织水肿同时存在。其最终结果是，减少向终末器官组织的氧气输送，并在细胞水平上增加氧化应激并导致一系列事件，临床表现为术后并发症和死亡率的增加。液体管理变得极具挑战性，需要在液体过少和过多之间达成微妙平衡，这两种情况都会进一步加剧持续的应激和并发症。从一开始即应进行正确的液体管理，避免低血压、液体超负荷、电解质紊乱，并优化组织的氧输送，对防止过度应激和炎症至关重要。  

寻找实现这一目标的最佳方法一直是众多研究的主题。迄今为止，尚无一种方案被证明是优越的。大多数关于外科大手术围手术期治疗的指南共识都提倡采用一种量身定制的方法，即在有创血压监测和某种形式的心排血量监测下合理使用平衡晶体液和血管升压药。在高风险手术中，以充分的心排血量和携氧能力来维持氧供也很重要。将血红蛋白维持在可能导致器官功能障碍的水平以上（通常为7～9 g/dL），同时避免过于积极的输血，是使用限制性输血策略的关键。对大手术而言，通过术前筛查和识别贫血原因，通过静脉铁剂疗法纠正贫血以优化术前血红蛋白正愈发普遍。

四、手术方法

   手术造成的组织损伤程度是应激反应程度的主要决定因素。大量证据表明，与同等开放手术相比，腹腔镜手术在应激反应的各个方面都有所降低。一项比较腹腔镜胆囊切除术和开腹胆囊切除术应激反应标志物的随机对照试验显示，患者开腹手术后血儿茶酚胺、皮质醇、IL-6、葡萄糖、CRP均显著升高。对胆囊切除术患者进行的其他几项研究表明，腹腔镜手术可更好地保留免疫功能（细胞因子水平、T细胞比率和功能）。一项比较开腹、腹腔镜和机器人结直肠手术后应激反应标记物的研究发现，开腹手术组的应激反应标记物较高，腹腔镜和机器人手术组的应激反应标记物相当。另一接受大型泌尿外科腹腔镜手术患者的研究表明，该术式下应激反应标记物IL-6、IL-10、粒细胞弹性蛋白酶水平较低。其他外科手术也有类似证据。应注意的是，并非所有证据都支持这种效应。有几项研究发现，腹腔镜手术和开放手术在某些应激反应上没有差异。一些研究发现，腹腔镜手术后应激反应可能更大。腹腔镜手术对氧化应激反应影响的系统评价发现，许多研究质量较低，在设计、方法、测量的氧化应激标志物、研究持续时间和手术类型方面存在很大异质性。在得出确切结论前，应进行进一步高质量研究。      

就临床结果而言，尽管一些系统性回顾发现许多研究的证据质量低下，但腹腔镜手术与减轻术后疼痛、减少伤口感染以及缩短住院时间和更快恢复正常活动有关。一项Cochrane数据库的系统评价纳入36项评估腹腔镜手术与开放手术的研究，总体证据支持腹腔镜手术的优势。腹腔镜手术具有益处背后的机制无疑是多方面的，应激反应的减少可能是促成因素之一。但是，迄今为止的证据并未证明两者之间存在因果关系。无论如何，在过去几十年中，伴随着患者围手术期结局的普遍改善，朝着更微创外科手术（腹腔镜、机器人、内窥镜、单孔、自然腔道）的方向发展不可阻挡。

五、麻醉因素

1、全凭静脉麻醉与吸入麻醉  

使用吸入麻醉或基于丙泊酚的全凭静脉麻醉可能对应激反应及临床结局产生不同影响的想法，目前尚存争议。多数来自实验室的证据强调这一理论的各种生物学机制。其中之一是，吸入麻醉已被证明可促进缺氧诱导因子（HIF）表达。这些转录因子在缺氧时释放，促进血管生成和糖酵解，并形成吸入麻醉时缺血预处理现象的基础。HIF也与促进肿瘤生长和转移有关，推测它们可能在癌症手术后的早期肿瘤复发中发挥作用。相比之下，实验室证据表明丙泊酚不会引起HIF表达，甚至可能抑制HIF作用。尽管如此，全凭静脉麻醉有益效果的临床证据混杂且质量低下；得出任何结论前，需要进行更多前瞻性随机对照试验。

2、区域麻醉

迄今为止，就大手术应激反应而言，研究最多的区域麻醉技术是胸段硬膜外麻醉（TEA）。数项研究表明，TEA改善儿茶酚胺和皮质醇对手术的反应，减少术后分解代谢；但也有证据表明，TEA对炎症细胞因子反应几乎没有影响。TEA的临床益处包括镇痛效果好，在各种开放性上腹部和胸部手术的相关指南中被推荐。TEA还可降低心脏、肺部和血栓栓塞并发症发生率，但亦有数项研究并未显示上述效果。TEA的高失败率、潜在置管并发症和成功管理的复杂性，以及与微创手术相关的镇痛药需求减少，已出现多种替代方案，包括切口内导管、腹部区域阻滞和单次鞘内注射阿片类药物。但是，缺乏直接将这些技术与TEA进行比较的有力证据。

3、 阿片类药物

尽管在围手术期镇痛中推动采用阿片类节俭策略以加速术后康复，但阿片类药物在世界范围内仍普遍用于严重疼痛的治疗。它们主要通过外周和中枢μ-阿片受体的激动作用发挥镇痛作用。阿片类药物可直接或间接调节应激反应，通过减少脊髓感觉通路中的伤害性传递，可反过来减少交感神经系统的中枢激活，减少儿茶酚胺释放，缓和心血管对手术刺激的反应。此外，已在交感神经系统内鉴定出阿片受体，因此阿片类药物可能通过直接降低交感神经系统的活动来发挥某些作用。

在接受胆囊切除术和心脏手术的患者中，大剂量芬太尼已被证明可防止循环儿茶酚胺的增加。除减弱对手术的交感神经反应外，阿片类药物还可能作用于下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，以减少ACTH和皮质醇释放——尽管证据好坏参半，且临床后果尚不清楚。最后，阿片类药物因其对皮质醇水平的影响或通过对免疫细胞的直接作用而导致术后免疫抑制。关于这一效应的证据相互矛盾，且主要限于体外动物研究。可以肯定的是，阿片类镇痛药与几种副作用有关，并对术后恢复产生负面影响，即呼吸抑制、镇静、便秘、恶心和呕吐。但是，疼痛控制不佳确实是手术应激的触发因素和持续因素。因此，当前大多数关于ERAS的指南都提倡采取一种有效的、阿片节俭的多模式镇痛策略，以适应外科手术、机构和患者个体化需求。

4、 类固醇

皮质醇可能是主要的“应激”激素，在手术应激反应中发挥关键作用。因此，围手术期使用外源性皮质类固醇将改变应激反应。除减轻炎症外，皮质类固醇疗法在全身产生广泛的影响，包括改变碳水化合物、脂质和蛋白质代谢，以及改变水和电解质平衡。皮质类固醇的使用具有多系统影响，从心血管、肌肉、骨骼和胃肠道到内分泌和免疫系统。因此，其适用于涵盖整个临床医学的各种情况，包括围手术期治疗。其中，低剂量类固醇（通常为0.05~0.1 mg/kg的地塞米松）被广泛用于止吐、抗炎和镇痛作用，并已被证明可提高各种手术的恢复质量。

鉴于类固醇引起的免疫抑制和高血糖可能导致伤口感染、裂开甚至使癌症早期复发的发生率增加，围手术期类固醇给药的安全性引发担忧。然而，迄今为止的证据似乎表明这些担忧并无根据。部分荟萃分析未能证明这些影响。对这个问题的研究仍在继续，期待进一步结果。最近，人们对围手术期使用高剂量（>0.1 mg/kg）类固醇以改善恢复指标的兴趣重新抬头。一项系统评价纳入11项随机对照试验，研究大剂量地塞米松在髋关节和膝关节置换术中的应用。结果显示，大剂量类固醇可减少术后恶心、呕吐并减轻疼痛，患者恢复更快，组间并发症无差异。进一步研究正在进行，以阐明在这种情况下类固醇的最佳剂量，以及这种干预对术后疼痛风险较高群体的影响。另外3项随机对照试验也即将报告结果。大剂量甲基强的松龙（15~30 mg/kg）在各种外科手术的围手术期使用，也被予以评估。其被证明可减少肝切除术患者应激反应的标志物（IL-6、IL-8、CRP），尽管临床意义尚不清楚。对28项针对下颌手术的研究（包括25项随机对照试验）的荟萃分析发现，使用大剂量甲基强的松龙可减轻术后疼痛、肿胀和牙关紧闭。最后，一项对51项心脏和非心脏手术研究中使用大剂量甲基强的松龙的系统评价发现，组间不良反应没有显著差异，尽管给予甲基强的松龙的创伤患者的肺部并发症有所减少，但在术后疼痛或住院时间方面没有显著差异。目前证据尚不足以推荐在围手术期治疗中常规使用大剂量类固醇，但随着更多数据的出现，这种情况可能会改变。

5、β受体阻滞剂

围手术期使用β受体阻滞剂以减弱交感神经活动，从而减少手术中的神经内分泌反应。据推测，通过将其用于该适应证，可能会减少手术的生理应激，从而减少并发症并改善预后。尽管这个想法在生物学上合理，但在检验这一问题的临床研究中产生了相互矛盾的结果。部分研究表明，这种干预可能导致术后低血压、卒中和死亡率增加。最近一项纳入83项随机对照试验（14967例患者）的荟萃分析发现，与安慰剂或常规处理相比，围手术期使用β受体阻滞剂并未增加或降低全因死亡率，需要进一步大型对照试验来研究。

其他旨在改善手术应激和改善术后结局的药物也正被研究，包括α2激动剂（可乐定、右美托咪定）和褪黑素。迄今为止，尚无高质量的证据支持在这种情况下的使用。

述评

ERAS是当前临床实践和临床研究的热点。   

事实上，ERAS已给外科各专业围手术期治疗的结局带来显著改善，包括住院时间的缩短和术后病残率的下降。其中 ， 调节应激反应是实施ERAS的内容之一。在当前临床实践中，“无应激麻醉和手术”是ERAS背后的主要原则和目标。术后恢复的另一个关键环节是恢复正常的新陈代谢。ERAS不仅减轻应激，且能改善对这种应激反应的代谢反应，促进患者在术后尽快进食、睡眠和活动。  

病理过程、手术及其生理后遗症和临床结局之间的相互作用颇为复杂，且尚未完全清晰。

面对不断发展的临床实践、新技术和药物制剂，以及不断变化的患者人群结构，这一领域的研究颇具挑战性。由于研究产生了各种相互矛盾的结果，因此很难为特定单一的围手术期干预找到确切的支持证据。在ERAS实践过程中，通过多种围手术期干预措施，减少其生理影响——即实现“无应激手术和麻醉”，以优化患者的手术恢复。虽然可能缺乏明确证据来支持这些干预措施中的任何一种，但随着快通道路径的出现，将各种干预措施结合起来形成综合性治疗措施，可能会更加有效地实现临床结局（住院时间缩短、病残率降低）的改善。

总之，对接受大手术的患者，推荐采用包括多模式干预的围手术期治疗路径，其总体目标是将麻醉和手术的应激反应降至最低；在现有技术和医疗资源的背景下，考虑围手术期个体化干预的益处和风险，为不同医疗机构和不同患者人群量身定制合适的临床麻醉路径，这应是一种实用的围手术期管理策略。

刘佳昊 编译

卞金俊 评述

原文：Kelliher LJS, Scott M. Modifying the Stress Response - Perioperative Considerations and Controversies. Anesthesiol Clin. 2022;40(1):23-33. doi:10.1016/j.anclin.2021.11.012