膀胱癌指南学习：非肌肉浸润性膀胱癌的肿瘤学监测

膀胱癌是最常见的泌尿道恶性肿瘤，也是美国第五大新癌症诊断。非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 占这些病例的大多数，并以其不同的肿瘤学结果和需要长期的随访和治疗而闻名。然而，监测方案之间存在显着的异质性，并且在实施新的内窥镜技术和泌尿标志物方面的作用未明确。本章将作为 NMIBC 肿瘤学监测的综合实用指南。此外，它将包含该领域专家使用的技巧和窍门，可应用于泌尿科医生的日常实践。  

背景

据估计，2018 年美国新诊断出 81,000 例膀胱癌病例  。这些患者中的大多数 (75–85%) 表现为局限于黏膜的疾病（Ta、T1 和 CIS 期），统称为非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) [ 2]。尽管 NMIBC 的预后通常良好，但它具有很高的复发风险 (30-80%) 和进展为肌肉浸润性疾病 (1-45%) [3]。因此，NMIBC 需要终身监测，以在可干预的阶段捕捉复发。  NMIBC 的肿瘤学监测算法差异很大，即使在国家和国际泌尿外科学会（即 EAU、NCCN 和 AUA）之间也是如此。  此外，膀胱镜技术、泌尿标志物和成像技术的最新进展使 NMIBC 的监测方案更加复杂。 

本章旨在为 NMIBC 的肿瘤学监测提供一个实用的蓝图。它将类似于“袖珍指南”而不是“教学论文”，利用专家的实用见解，可应用于泌尿科医生的日常实践。最后，我们将介绍 NMIBC 监测方面的一些最新进展，并清楚地描述它们目前在 NMIBC 管理中的作用。

NMIBC 的风险分层监测和随访

风险分层

NMIBC 患者被分为低风险、中风险或高风险类别。这种分组系统在临床上很重要，因为它为未来的治疗和监测决策提供了框架（表13.1）。虽然本教科书的前几章讨论了不同已发布风险表的优点，但在这里我们将使用 AUA/SUO 风险分层分组。值得重申的是，NMIBC 监测的频率和强度将取决于患者的风险组，应在每次复发时将其与分期一起重新分配 [4]。

表 13.1 AUA NMIBC 风险分层

From: Oncological Monitoring of NonMuscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC)

1. Adapted from AUA/SUO Guidelines [4]

2. PUNLMP papillary urothelial neoplasm of low malignant potential, LVI lymphovascular invasion

1. 改编自 AUA/SUO 指南 [4]

2. PUNLMP 低恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤，LVI 淋巴血管侵犯

3. 关键提示/技巧

4. 在诊断 NMIBC 时将每位患者分配到 AUA/SUO 风险类别。

5. 每次复发/发生都应记录一个阶段和风险分类

6. 监控算法

NMIBC 的肿瘤学监测将涉及一些监测工具的组合，例如膀胱镜检查、尿细胞学/尿标记物和成像。本节将为一般后续算法奠定基础，随后的部分将详细介绍有关这些监视工具的细节。为 NMIBC 维持严格的监测方案对于捕捉进展为更晚期疾病至关重要。下面概述的监测方案是在没有疾病复发的情况下，并在对中高风险人群进行适当治疗后进行的。

首次监测膀胱镜检查

监测膀胱镜检查应在 NMIBC 指数评估和治疗后的 3 个月内进行（即初始 TURBT 日期），是未来复发和进展的重要预测指标 。因此，在实践中，重要的是泌尿科医生和办公室工作人员确保这些患者不会延迟第一次膀胱镜检查。

低风险患者随访

监测性膀胱镜检查应在 6-9 个月后进行，然后每年进行一次，至少持续 5 年。在 5 年无复发生存后，继续进行进一步监测的决定应基于共同决策 。对于无症状的低危患者，无需常规影像学检查上尿路。 值得注意的是，如果在患有低级别 (LG) Ta 疾病的患者中发现 < 1 cm 的乳头状肿瘤复发，泌尿科医生可以选择在手术室进行电灼而不是 TURBT。如果对有 LG Ta 病史的患者的小病灶进行 TUR，则不需要深度切除 [8]。

中度风险患者随访

细胞学膀胱镜检查每 3-6 个月一次，最长 2 年，接下来的 2 年每 6-12 个月一次，然后在没有复发的情况下每年一次 。应每 1-2 年进行一次上尿路监测成像。

高危患者随访

每 3-4 个月进行一次细胞学膀胱镜检查，直至 2 年，在接下来的 2 年内每 6 个月监测一次，然后每年一次，在没有复发的情况下再次进行。高危患者上消化道复发的风险增加，因此应每 1-2 年进行一次上消化道监测成像 [9]。

停止随访

对于 5 年阴性监测的低风险患者，复发风险较低，可以停止膀胱镜检查。然而，晚期复发在中危或高危患者中很常见，建议进行终身监测。

关键提示/技巧 

1.在确诊 NMIBC 后 3 个月时进行第一次监测膀胱镜检查至关重要。这种膀胱镜检查是复发和进展的重要预测指标。

1. 2.低风险 NMIBC 患者不需要上尿路影像学监测。

2. 3.LG Ta 复发 (<1 cm) 可进行办公室内电灼。

3. 4.对于有 LG Ta 病史的小 LG 病灶，不需要深 TUR。

4. 5.5年后停止对低风险疾病的随访。继续对中高风险疾病进行终生监测。

5. 膀胱镜检查和最新进展

从上述监测时间表推断，膀胱镜检查对于 NMIBC 的肿瘤学监测至关重要。对提高膀胱镜检查质量的重新强调已转化为新技术和新技术的实施，这将在本节中进行概述。

白光膀胱镜检查

白光膀胱镜检查 (WLC) 目前是 NMIBC 监测的金标准。这种技术使泌尿科医生能够有效地绘制并随后切除膀胱病变。尽管膀胱镜实际上是泌尿科医师的第三只手臂，但以下是非常实用的技巧，即使是经验最丰富的临床医生也能有所帮助。 膀胱镜检查通常在办公室环境中使用柔性膀胱镜进行，因此围绕患者舒适度的考虑尤为重要。滴注局部尿道内麻醉润滑剂（2% 利多卡因 Urojet 凝胶）和适时挤压盐水袋，同时将膀胱镜从尿道外括约肌传递到膀胱颈，这两种技术都是实现这一目标的基于证据的技术。关于利多卡因果冻有效所需的最短停留时间存在一些争议。在大多数临床情况下，轶事证据表明 5-10 分钟就足够了。然而，对于在柔性膀胱镜检查过程中出现剧烈疼痛的患者，可以使用 25 分钟的较长停留时间以及冷冻利多卡因果冻。 应彻底检查整个尿路上皮，临床记录应描述肿瘤的位置、大小、数量和一般外观（乳头状或无蒂）以及对粘膜异常的评论。一个简单的提示是将所有尿液从膀胱中吸出，并有新鲜的盐水冲洗液流，这可以显着改善可视化效果。此外，对于 WLC，它可以帮助不要过度扩张膀胱（灌输 50-100 cc，除非患者有大容量软膀胱），这样您就不会弄平随后遗漏的小病变。临床记录还应包含膀胱图，以标明肿瘤的位置。 尽管是金标准，但 WLC 受限于无法识别所有癌变区域，特别是原位癌 (CIS) 和小乳头状卫星病变。  

据估计，标准 WLC遗漏了高达 20% 的肿瘤。这种监测效果的差距激发了几种新的内窥镜成像技术来改善膀胱癌的检测。与本实用指南最相关的是蓝光膀胱镜检查 (BLC) 和窄带成像 (NBI) 的使用，这将在后续章节中详细介绍。

蓝光膀胱镜检查（荧光膀胱镜检查）

结果

蓝光膀胱镜 (BLC)，也称为荧光膀胱镜 (FC) 或光动力诊断 (PDD)，与 WLC 相比，可以提高内镜下对 CIS 和小乳头状病变的检测。在前瞻性研究中，与白色相比，BLC 在所有病例中的 Ta（95% vs. 83%）、T1（95% vs. 86%）和 CIS（92% vs. 68%）病变的检出率均有所提高轻型膀胱镜检查。FC 和 WLC 的 8 年无复发生存率分别提高了 73% 和 45%。比较两种模式时，改善无进展生存期的数据没有统计学意义。  该程序首先涉及在膀胱镜检查之前膀胱内滴注光敏药物 ，该药物优先积聚在具有快速细胞更新的肿瘤细胞中，例如膀胱肿瘤。暴露于蓝光（360-450 nm）后，癌变组织会发出红色光，使其与蓝绿色的正常组织区分开来。目前只有两种光敏剂已被研究用于蓝光膀胱镜检查，即 5-氨基乙酰丙酸 (5-ALA) 和六氨基乙酰丙酸 (HAL)。然而，HAL（由挪威 Photocure 以 Hexvix/Cyview 销售）是唯一在美国（FDA 于 2010 年批准）和欧洲（2005 年）获得批准的药物，因此我们将集中讨论该制剂。

药物管理、技术和安全概况

HAL 通常以 100 mg 粉末在 50 mL 稀释剂中复溶的形式分配，应在复溶后 2 小时内使用。HAL 被滴入空膀胱并保留 1-3 小时以确保足够的荧光，然后排空。需要注意的是，膀胱镜检查必须在排空膀胱光敏剂后 60 分钟内进行。鉴于注入和保留 HAL 所需的时间，应制定简化流程，以协调从药房的药物输送与患者早期到达诊所，以及相关护理人员的教育  。 BLC 有一个初始学习曲线，建议最少 5 个案例来学习该技术，大约需要 30 个案例才能达到熟练程度。首次引入 BLC 时，需要在全身麻醉或脊髓麻醉下使用专门的硬性膀胱镜（D-Light C 光动力诊断系统（KARL STORZ Endoscopy-America，USA）。硬性膀胱镜检查的第一步是检查和映射WLC 下的膀胱，然后使用 30° 和 70° 透镜进行 BLC。在执行 BLC 时，重要的是尽量减少可能导致荧光伪影的切向观察。减少这些伪影的实用技巧包括充分扩张膀胱以使粘膜皱襞变平 [17]，并将膀胱镜定向到垂直于膀胱壁。较大角度的光学器件（30° 或 70° 镜头）会导致切向照明，应使用 0° 或 12° 镜头进一步研究模棱两可的病变  。  膀胱肿瘤通常呈红色且相当明亮，边缘清晰，而 CIS 偶尔会出现红色光晕  。这与呈粉红色且边缘界限不清的非恶性炎症形成对比。一旦在 BLC 下发现病变，重要的是切换到白光膀胱镜检查进行活检或 TUR，因为在 BLC 下深度感知较差。血液会显着降低 BLC 的有效性，因此任何活检或切除的区域都应仔细凝固，然后再继续进行。由于荧光的自然衰减，任何可疑区域都应立即进行活检或切除。随着切除接近尾声，应在 BLC  下进行最后的完整性检查。 应妥善保管用于 BLC 的设备。任何光源能量质量缺陷或光缆损坏都会降低内窥镜尖端的功率，从而对 BLC 评估的准确性产生负面影响  。诊所经理或公司代表对设备的定期检查可以在此工具的准确性方面发挥关键作用。  BLC/HAL 具有相对良性的安全性，增加了这种内窥镜模式的优势。使用 HAL 报告的不良事件是轻微的，主要与手术 (TUR) 相关，而不是光敏剂本身。常见的严重不良事件包括血尿（2.6%）和尿潴留（1%）。即使在多次滴注 HAL 的患者中，也没有报告过过敏反应和毒性反应。

主要临床用途

在以下临床场景中，BLC 比 WLC 具有最大的优势： 

1. 如果 在初次 TURBT 或第一次重新切除时怀疑 NMIBC。有强有力的证据表明，与 WLC相比，BLC 增加了膀胱肿瘤（尤其是 Ta 和 CIS）的检出率。与 WLC 相比，它已被证明可将残留肿瘤率降低约 40%，因为它可以更好地划分癌变区域。

2. 2.在尿细胞学阳性但 WLC 阴性的患者中。这种临床情况可能是由于错过了 CIS，而 BLC 可以更好地检测到。

3. 3.如果患者由于高级别 Ta 肿瘤、多个低级别肿瘤或多灶性 CIS 导致中度风险 NMIBC。BLC 已被证明可以在肿瘤多样性的情况下改善病变检测并降低复发率。

4.NMIBC 监测肿瘤复发。BLC 已被证明在检测复发性病变方面优于单独的 WLC，大约 30% 的复发性肿瘤患者至少有一个 Ta 或 T1 病变，而 BLC 检测到但 WLC 漏诊。

1. 5.完成卡介苗 (BCG) 诱导后六周。以前，有人担心在 BCG 给药后 90 天内使用 BLC 时假阳性率很高。最新数据显示，即使在 BCG 给药 60 天内，BLC 与 WLC 相比也具有更好的肿瘤检测能力，假阳性率无显着差异。此外，它可以帮助评估在这个关键时间点对治疗的反应。

2. 6.作为居民和学员的教学工具。肿瘤和边缘的清晰可视化允许改进对 TURBT 技术的教育。

3. 优点和缺点

以前的研究指出，在使用 BLC/HAL 时，假阳性率很高（高达 30%），尤其是在先前接受 BCG 治疗的情况下以及在经验不足的从业者手中。然而，随着设备和技术的改进，这些假阳性率已大大下降 。最初，BLC 需要在脊髓或全身麻醉下进行硬性膀胱镜检查。然而，在欧洲，一种柔性蓝光膀胱镜（D-Light C PDD Flexible PDD Videoscope system，KARL Storz Endoscopy-America）在过去 3 年中一直在使用并取得了显著成果。最近在美国，第一项评估柔性 BLC 的 III 期研究发表了与刚性 BLC 相当的结果 [32]，促使其 FDA 批准在门诊环境中使用。这项研究表明，21.5% 的接受监测膀胱镜检查的患者使用 HAL 检测到膀胱复发的柔性 BLC，而单独使用 WLC 可能会漏诊。此外，35% 的 CIS 患者仅在使用灵活的 BLC 时才被诊断出来，但在使用 WLC 时被漏诊。WLC 和 BLC 的假阳性率相似，均为 9%，并且多次滴注 HAL 的不良事件没有增加。鉴于需要专门的膀胱镜设备/光源、光敏药物和办公室工作人员的培训，该程序会产生额外的费用。Karl Storz® PDD 系统（膀胱镜和灯线）成本约为 40,000 美元，每个 HAL 剂量额外增加 600 美元。尽管有这些前期成本，但有证据表明，BLC 在 5 年的随访期间为每位患者节省了 5000 美元 [33, 34]。鉴于 BLC 所需的额外资源和技能，医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 已批准对该程序的 APC 5373（3 级泌尿科和相关服务）进行复杂性调整。

概括

与 WLC 相比，HAL-BLC 在 NMIBC 的肿瘤学监测方面具有显着优势。虽然与初始学习曲线和高昂的前期成本相关，但本节讨论的临床方案是泌尿科医生改善 BLC 临床结果的重要机会。

关键提示/技巧 

1.膀胱镜检查是 NMIBC 肿瘤学监测的金标准。 

2.与 WLC 相比，BLC 提高了肿瘤检测和无复发生存率。

1. 3.BLC 应用于上节概述的六种临床情况。

2. 4.在使用 BLC 时，最大限度地减少切向照明、实现足够的止血和优化视角有助于减少误报。

3. 5.虽然 BLC/HAL 的前期成本可能相当可观，但在考虑改善患者结果时，这种技术可能具有成本效益。

4. 窄带成像 (NBI)

窄带成像 (NBI) 是一种新的内窥镜方法，也已被证明可以改善 NMIBC 的检测 [35]。它允许用户增强膀胱病变和良性尿路上皮之间的组织对比度，而无需使用外源性造影剂滴注（即蓝光膀胱镜检查中的 HAL）。光学技术将白光过滤成 2 个离散波段，绿色 (540 nm) 和蓝色 (415 nm)。这有利于血红蛋白的强烈吸收，但仅限于组织的表面渗透。从视觉上看，这转化为毛细血管和血管，在正常尿路上皮的白色/粉红色背景下呈现深棕色或绿色。这种增强的对比度可以更好地识别通常血管化程度更高的恶性肿瘤 。有大量证据表明 NBI 提高了对 CIS、小 Ta 病变和复发性 NMIBC 的检测。当使用 TURBT 进行时，它在 1 年内将复发风险降低至少 10% 。

NBI 最有用的临床场景包括：

(1) 大病灶 TUR 后肿瘤边缘的评估；

(2) 怀疑 NMIBC 的初始诊断性膀胱镜检查；(3) NMIBC 的膀胱镜监测。  与 BLC 相比，NBI 具有成本节约优势以及更平坦的学习曲线 [38]。与 WLC 和 BLC 一样，NBI 与膀胱内 BCG 治疗后炎症引起的假阳性率增加有关。目前，没有临床试验将 NBI 膀胱镜检查与 WLC 或 BLC 进行比较——这为有价值的临床相关研究提供了机会。

关键提示/技巧

1. 1.窄带成像 (NBI) 提高了对 CIS、小 Ta 病变、复发性 NMIBC 的检测，并且与 TURBT 一起进行时可降低复发风险。

2. 2.NBI 不需要事先滴注药物，并且学习曲线极小。

3. 3.NBI 比蓝光膀胱镜检查便宜。

4. 尿液细胞学和新型尿液标志物

虽然膀胱镜检查和尿细胞学检查代表了 NMIBC 患者随访的当前护理标准，但推动开发可靠的尿标志物来替代和/或补充两者。重要的是要了解，泌尿科医师不应根据当前标准将尿液生物标志物视为膀胱镜检查的替代品，而应认识到尿液标志物可以帮助指导临床管理的某些情况。目前有四个标记经 FDA 批准和/或在美国市售（NMP22、BTA stat、FISH UroVysion、ImmunoCyt）。虽然这些标志物已获得 FDA 的批准，但它们并未统一纳入当前指南。以下部分将详细介绍这些标志物并确定它们在 NMIBC 监测中的使用策略。

解读尿液标志物的统计数据

不断研究新的生物标志物，因此临床医生需要对如何解释其统计描述符有基本的了解。本节可作为解释科学文献中经常出现的统计术语的快速参考指南。要理解的关键定义包括敏感性、特异性、阳性预测值 (PPV) 和阴性预测值 (NPV)。在继续讨论尿标志物之前，我们将简要概述该术语。

敏感性和负预测值 (NPV)

在这里，敏感性被定义为膀胱癌患者被确诊为阳性的概率。因此，尿液标志物的敏感性越低，漏诊和随后膀胱癌进展的风险就越大 [40]。阴性预测值是尿检阴性的患者真正没有膀胱癌的概率。应使用具有高灵敏度和高 NPV 的尿液标志物来监测膀胱肿瘤的复发，因为这可以最大限度地减少漏诊的肿瘤。

特异性和阳性预测值 (PPV)

特异性定义为无膀胱癌患者尿检呈阴性的概率。相反，PPV 是尿检呈阳性的受试者真正患有膀胱癌的概率。临床上，具有高特异性和高 PPV的标志物最适合膀胱癌筛查，因为它们限制了假阳性病例的数量。具有高特异性和高阳性预测值的测试也可以指导在未发现疾病时是否需要进行额外的活检  。

尿液细胞学

自 1945 年 Papanicollaou 和 Marshall 首次报道尿细胞学检查以来，它已被广泛用于监测 NMIBC [41]。将尿样离心，沉淀物在光学显微镜下染色和评估。细胞病理学家将样本分类为正常、非典型、不确定、可疑或恶性  。 尿液细胞学对高级别肿瘤和 CIS (28–100%) 具有高灵敏度 (>80%)，其细胞内附着较弱，使恶性细胞脱落到尿液中  。 对于所有级别的膀胱癌，引用的细胞学敏感性在 25-65% 的范围内  。它受到对低级别肿瘤的敏感性较低和取决于细胞病理学家技能的可变解释的限制  。因此，虽然尿细胞学阳性应提示对膀胱癌的强烈怀疑，但仅阴性结果就可以不能可靠地排除恶性肿瘤。 为了最大限度地提高尿液细胞学的产量，应收集至少 10 mL 的新鲜尿液并充分固定 [8]。与经验丰富的细胞病理学家合作有助于将特异性提高到 >90% [40]。虽然仍然普遍采用，但几乎没有证据表明使用尿液 barbotage [50] 可以改善结果。事实上，一些专家更喜欢无效细胞学检查，因为它可能捕获尿道恶性肿瘤。最后，在膀胱镜检查不显着的低风险膀胱癌患者中，应避免在监测期间常规使用尿细胞学或其他尿生物标志物。 如下所述，传统尿细胞学检查的局限性为替代性辅助标志物带来了潜在作用。

核基质蛋白 22 (NMP22®)

核基质蛋白 (NMP) 是细胞核支架的一部分。它们通过将染色单体分配给子细胞来调节基因表达和 DNA 复制。它们可作为有用的尿液标志物，因为膀胱癌患者尿中 NMP22 的浓度高出 25 倍 。然而，膀胱炎、尿石症和血尿会错误地升高尿液 NMP-22 水平 。NMP22 在 NMIBC 疾病中的敏感性和特异性范围分别为 54% 至 63% 和 55% 至 90% [40]。NPM22 在检测复发性肿瘤方面的敏感性较低，因为它们通常小于原发性肿瘤（复发性肿瘤，45% 与原发性肿瘤，65%）[54]。这与相对较高的假阳性率 (33–50%) 一起限制了其在筛查或监测中的广泛采用。

膀胱肿瘤抗原 (BTA®)

膀胱肿瘤抗原 (BTA) 检测是一种检测尿液中由膀胱肿瘤选择性释放的补体因子 H 相关蛋白的检测方法 [43]。目前有两种 FDA 批准的测试格式，包括定性 BTA stat 和定量 BTA TRAK（Polymedco Inc. New York, NY）。BTA stat 是一种快速（<30 分钟）的护理点测试，批准用于监测，但不用于初步诊断。它对 NMIBC 的敏感性为 45% 至 75%，总体特异性为 64% 至 89%  。 不幸的是，BTA 与 NMP22 存在相同的局限性，包括在存在良性炎症条件（即 UTI、输尿管支架、结石或器械）时的高假阳性率。与尿细胞学检查类似，对低度、低期疾病不敏感。然而，与 NMP22 不同的是，BTA 统计显示在使用 BCG 的情况下假阳性率增加 。

UroVysion®FISH

UroVysion 使用荧光原位杂交 (FISH) 检测染色体 3、7,17 中的非整倍性和染色体 9p21 [61] 的缺失。对于复发性肿瘤的监测，UroVysion 的中位敏感性和特异性分别为 79% 和 70%。虽然它在检测 CIS 和高级别疾病方面表现良好，但它对低级别和低级别复发肿瘤的检测能力较差，可与尿细胞学相媲美。 UroVysion 在膀胱内 BCG 给药后检测膀胱癌复发方面表现出色。泌尿科医师常见的情况是膀胱镜检查和细胞学检查继发于治疗引起的炎症 [43] 后 BCG 治疗后的不确定结果。BCG 后 UroVysion 结果呈阳性的患者复发风险增加 4 倍，肌肉浸润性疾病风险增加 10 倍，并且对 BCG 无反应的可能性更高 [62]。该测试还可用于判定 NPV 为 100% [63] 的“非典型”尿细胞学结果或不明确的膀胱镜检查  ]。这可能证明是无价的，因为有证据表明，大约 90% 的膀胱活检和非典型尿细胞学检查呈阴性但 UroVysion 活检呈阳性的患者在 12 个月内证明膀胱癌  。

免疫细胞TM

ImmunoCyt 是一种 FDA 批准的检测方法，使用三种荧光标记的抗体对抗两种膀胱癌粘蛋白和癌胚抗原 (CEA)  。  其对 NMIBC 的敏感性为 60%，总体特异性为 78% [65]。幸运的是，当结合尿细胞学检查时，对低级别肿瘤的敏感性从 23% 增加到 79%，对高级别肿瘤的敏感性增加到 99% [66]。这种组合将 CIS 中细胞学的敏感性提高了 100%。它还具有对复发性疾病具有高灵敏度和特异性（分别为 67% 和 75%）的额外优势，并检测到 71% 的肿瘤<1 cm，NPV 为 95%  。 与 NMP22 和 BTA 相比，ImmunoCyt 检测复发性和/或低级别和低级别肿瘤，在良性泌尿系统疾病的情况下假阳性较少 [56]。最近的证据表明，患有低级别 Ta 病的患者已通过一年两次的 ImmunoCyt 和每年一次的膀胱镜检查成功地进行了监测。

然而，这种策略尚未在常规临床实践的研究中得到验证。

关键提示/技巧

1. 1.四种FDA 批准的用于膀胱癌监测的生物标志物。

2. 2.目前不应使用尿液生物标志物代替膀胱镜检查进行监测。

3. 3.必须了解每种生物标志物的独特优点和缺点，以便它们可以在临床环境中正确使用。

4. 概括

虽然膀胱镜检查目前是膀胱癌监测的主要手段，具有高灵敏度和特异性，但正在研究替代的非侵入性诊断方法。尿液标志物有一些明显的好处，因为它们可以让临床医生避免侵入性操作并可能降低监测成本。目前只有四个FDA 批准的尿液标志物：BTA、NMP22、UroVysion 和 ImmunoCyt。虽然这些生物标志物可以帮助临床医生潜在地提高 NMIBC 监测的效果，但肯定有一些限制需要考虑。随着时间的推移和新型尿液标志物的进一步发展，我们可能能够实现更“完美”的膀胱镜替代物。但就目前而言，这些尿液标志物应作为膀胱镜检查和细胞学检查的辅助手段来监测 NMIBC。

横截面成像

计算机断层扫描尿路造影

横断面成像在中高危膀胱癌的上尿路监测中起着重要作用。多排 CT 尿路造影 (CTU) 是评估上尿路、潜在的膀胱外肿瘤扩展甚至转移的首选成像方式。CTU 基本上是泌尿道的 CT 检查，结合了非对比和对比增强图像，包括重要的排泄期。 与在很大程度上已被取代的静脉尿路造影 (IVU) 相比，CTU 在检测上尿路尿路上皮癌方面具有更高的诊断准确性 [69]。随着 CTU 技术的当前进步，排泄性尿路造影可以检测到小至 0.25 cm 的填充缺陷 [70]。除了诊断上尿路上皮肿瘤外，CTU 还可用于诊断膀胱肿瘤，敏感性为 93%，特异性为 99%。  虽然 CTU 协议因机构而异，但有一些经验法则可以帮助泌尿科医生提高诊断能力。研究的质量主要取决于集合系统、输尿管和膀胱的最佳扩张和混浊。一种技术是使用 IV 水化和/或 Lasix（10-20 毫克），它可以增加排泄到收集系统中，并使输尿管充分扩张 。与放射科医生讨论特定机构的 CTU 协议以优化尿路上皮癌监测成像非常重要。  值得一提的是 CTU 上非透明输尿管段的常见临床情况。有证据表明，在没有继发性发现的情况下，这些节段不太可能存在未确诊的尿路上皮癌。因此，尝试通过额外的成像或程序对上尿路的每个部分进行完全混浊是不明智的，因为这会导致辐射暴露增加而没有明显的临床益处。

磁共振尿路造影

当有 CTU 禁忌时，磁共振成像尿路造影是另一种潜在的成像方式。最常见的临床情况是当患者患有肾脏疾病但 GFR 保持在 >30 mL/min/1.73m 2但 <45 mL/min/1.73m 2时，这对于许多机构协议来说使他们没有资格获得 CTU，但仍然有资格对于 MRU  。MRU 与 CTU 的相似之处在于注射造影剂，然后对实质增强和排泄期进行成像。虽然它具有最大程度地减少辐射暴露和通过扩散加权成像 (DWI) 潜在地表征肿瘤特征的优势，但它有几个局限性。其中包括检测非阻塞性结石的分辨率低、肿瘤检测灵敏度降低 (69%)、费用增加以及执行研究的时间和精力延长 。

迄今为止，CTU 仍然是 MRU 的主要模式，仅限于特定的临床情况，包括：肾功能不全（GFR <45 mL/min/1.73m 2）、严重碘对比剂过敏以及儿童和孕妇人群。 

关键提示/技巧

1.CTU 是监测中高危 NMIBC 上尿路的主要方式。

2.CTU 的 GFR 截止值为 45 mL/min/1.73m 2。MRU 的 GFR 截止值为 30 mL/min/1.73m 2。

3.MRU 在检测上消化道肿瘤方面的敏感性较差，但可能需要在某些临床情况下使用。

膀胱活检

不再建议对正常出现的尿路上皮黏膜进行随机活检以检测 CIS  。研究已确定，这些随机活检无助于肿瘤检测，并且在正常尿路上皮粘膜屏障已被破坏的情况下具有肿瘤植入的理论风险。这构成了增加肿瘤复发的理论上的风险。  有强有力的证据表明，在患有持续性或复发性疾病的中危或高危患者中，尿道复发的风险增加，甚至可能是异时性上尿路尿路上皮肿瘤。因此，临床医生在继续进行额外的膀胱内治疗之前考虑进行前列腺尿道活检和上尿路评估是很重要的。前列腺尿道活检的选择可以包括在 5 点钟和7点钟位置对前列腺尿道进行 TUR 或冷杯活检，而上尿路评估可以在膀胱镜检查时使用 CTU 或 MRU。

变异组织学

虽然确切的发病率尚不清楚，但文献中充分记录了非肌肉浸润性膀胱癌中存在变异组织学。简而言之，这些变体不应受到之前讨论的正常 NMIBC 膀胱癌指南的监视。对于具有变异组织学的高危 NMIBC 患者，包括纯鳞状细胞癌 (SCC)、腺癌、肉瘤样、浆细胞样和微乳头状膀胱癌，应提供前期膀胱切除术[80]。对于小细胞变异型 NMIBC，应先进行化疗，然后进行患者特异性局部治疗。

最后，剩余的 NMIBC 变体可以类似于高风险 NMIBC 的指南进行管理。 值得注意的是，这些变异组织学膀胱肿瘤很多时候可能伪装成 NMIBC，但实际上处于更晚期的阶段。因此，让经验丰富的 GU 病理学家重新检查这些载玻片至关重要，以避免潜在的肿瘤分期不足的错误。

关键提示/技巧

1. 1.很少监测变异型 NMIBC 膀胱癌，并且很多时候需要预先进行膀胱切除术或化疗。

2. 2.经验丰富的 GU 病理学家应重新审查 NMIBC 中的所有变异组织学病例，以确保准确分期。

3. 生活方式的改变

虽然膀胱癌与吸烟之间的联系已得到充分证实，但不太为人所知的是吸烟与膀胱癌复发之间的关联  。因此，低至 7% 的泌尿科医生和约 30% 的初级保健医生实际上与积极诊断为膀胱癌的吸烟者讨论了戒烟问题  。研究表明，一旦诊断出非侵袭性癌症，如果未能戒烟，则预示着更差的预后（即阶段进展）。幸运的是，最新数据表明戒烟可以提高 3 年无复发生存率。诊断为 NMIBC 的积极吸烟者应与泌尿科医生就戒烟问题进行坦诚的讨论，并应提供资源以帮助其戒烟。 一些医院设有戒烟诊所，可以转诊患者。

结论

非肌肉浸润性膀胱癌仍然是一种具有显着发病率和死亡率的流行疾病。由于高复发率和进展为肌肉侵袭性疾病的风险，这种疾病通常需要永久监测。结果，患者接受了多种侵入性手术，这些手术既影响了他们的生活质量，又增加了目前困扰我们卫生系统的成本负担。因此，对 NMIBC 进行有效和有效的肿瘤学监测是所有执业泌尿科医生必须具备的  重要工具。  

虽然有大量证据详细说明了监测 NMIBC 的各种策略，但我们相信这是泌尿科医生可以在日常实践中使用的第一个实用蓝图。  

通过结合该领域专家的提示和技巧，我们希望我们为您提供了一种资源，使您能够为患者提供更好的护理。