研究报告|靶向BTK药物在研现状

近日，海思科宣布旗下BTK蛋白降解剂HSK29116美国临床试验申请（IND）获FDA许可。本次临床试验是评价该药物在复发或难治性B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。HSK29116是海思科自主研发的靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，是中国首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物。

此外，前不久，百济神州发布泽布替尼全球性Ⅲ期临床试验ALPINE研究的最终缓解评估结果，经独立审查委员会确认，在复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤成人患者中，泽布替尼展示出优于伊布替尼的总缓解率。笔者认为，一旦泽布替尼CLL/SLL的适应症获FDA批准，CLL作为BTK抑制剂的关键适应症，正式进军美国市场对于百济神州可谓意义深远。

放眼全球，BTK抑制剂前景十分广阔。根据弗若斯特沙利文分析报告，随着肿瘤患者人数的逐步提升以及适应症的不断扩大，到2025年，全球BTK市场规模有望达到200亿美元，到2030年有望达到261亿美元。除了传统的BTK抑制剂外，BTK PROTAC正异军突起，有望克服BTK TKI耐药突变问题，为B细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益。

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BTK靶点简介

BTK全称Bruton酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），是BCR（B-Cell Receptor，B细胞表面抗原受体）通路的关键激酶。BCR信号通路在B细胞的增殖分化中发挥着至关重要的作用，该通路的异常可导致恶性B细胞淋巴瘤的发生。BTK是BCR通路的关键酶，主要负责B细胞内外信号的传导与放大，当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过活化BTK而激活，进而调控B细胞的生长、发育、分化和增殖。但BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切，一方面，在恶性B细胞中，BCR通路十分活跃，B细胞处于异常增殖的状态，导致非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴白血病（CLL）等恶性肿瘤的发生与发展；另一方面，BTK在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用，中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达BTK。

BTK抑制剂可下调BCR通路，抑制恶性B细胞增殖，在临床上已成为恶性B细胞淋巴瘤常用的靶向药物。伊布替尼是首个批准上市的BTK抑制剂，近年来泽布替尼、奥布替尼也相继获批上市。但是，BTK抑制剂也存在一定的不足，一方面，BTK抑制剂对DLBCL疗效十分有限；另一方面，BTK抑制剂的广泛使用造成BTK抑制剂耐药，这种耐药可能与基因突变相关。

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国内BTK抑制剂竞争格局——三足鼎立

目前，国内共三款BTK抑制剂获批上市，分别是杨森的伊布替尼、百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼。其中伊布替尼属于第一代BTK抑制剂，泽布替尼和奥布替尼分别属于第二和第三代BTK抑制剂，相较于第一代BTK抑制剂降低了脱靶毒性，但肿瘤的耐药突变并未得到彻底的改善。目前三款药物均纳入医保，且适应症均涵盖套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），“三足鼎立”的竞争局面凸显。

（1）伊布替尼：伊布替尼（Ibrutinib）是全球首款上市的BTK抑制剂，由强生/艾伯维共同开发。伊布替尼第一代BTK抑制剂，目前广泛运用于CLL、MCL、WM等血液肿瘤。除了单药疗法外，伊布替尼与Bcl-2抑制剂、CD20单抗的联用疗法在临床上亦表现出良好的疗效。

全球商业化进程：伊布替尼上市后，销售额一路高歌猛进，2021年实现96.83亿美元的销售额，在全球药品销售额榜单中位列第七位，据“百亿美元俱乐部”仅一步之遥。但是，伊布替尼的增速正大幅放缓，2021年同比增长仅2.55%，较2020年16.78%的增速放缓不少。笔者认为，伊布替尼已逼近峰值销售额，尤其是此次泽布替尼在与伊布替尼的头对头试验中展示出的更优总缓解率，更是有望改变医生的处方习惯。

2014-2021年伊布替尼全球销售额（亿美元）

国内商业化进程：伊布替尼于2017年上市，商品名为亿珂，适应症涵盖MCL、CLL/SLL和WM。伊布替尼于2018年纳入医保，纳入医保后售价为1.52万元/盒（140mg，转换比90），年治疗费用为18.25万元。考虑到伊布替尼于2020年实现销售额11.3亿元人民币，对应6100名患者，对比2019年我国2.23万的CLL/SLL患者人数和伊布替尼占据近80%的BTK TKI市场份额，BTK抑制剂在我国整体渗透率依然较低，未来空间可谓十分广阔。

（2）泽布替尼：泽布替尼（百悦泽）是一款由百济神州自主研发的BTK小分子抑制剂，属于第二代选择性BTK抑制剂。与伊布替尼相比，泽布替尼对BTK靶点的选择性更高，因此脱靶毒性更低，不容易引起包括腹泻、出血等治疗相关不良事件。

美国临床进展：2019年11月，泽布替尼获FDA批准上市，适应症为套细胞淋巴瘤（MCL），后于2021年将适应症拓宽至华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤，目前CLL/SLL的上市申请已于2022年2月22日获FDA受理，并展现出优于伊布替尼的总缓解率（ORR），这一适应症有望成为泽布替尼打开美国市场的关键。

中国临床进展：2020年6月，泽布替尼获NMPA批准上市，二线治疗MCL和CLL/SLL。2021年6月，泽布替尼用于治疗成人WM的适应症获NMPA附条件批准。

商业化进程：根据百济神州年报，2021年泽布替尼在美国收入达7亿元，同比大增535%；在中国实现销售额6亿元，同比增长331%。泽布替尼于2020年纳入医保，于2021年再次续约。目前泽布替尼的价格为5440元/盒（80mg，转换比64），在BTK抑制剂中价格最低，年治疗费用约12.4万元。

（3）奥布替尼：奥布替尼（宜诺凯）是诺诚健华研发的一款高选择性小分子BTK抑制剂，属于第三代BTK抑制剂。与伊布替尼和泽布替尼使用稠合双环核心分子不同，奥布替尼在支架中心设计为单环，这种设计有望提升药物的选择性，降低脱靶副作用。

中国临床进展：2020年12月，奥布替尼在国内上市，适应症涵盖MCL、CLL/SLL。2021年12月，奥布替尼纳入国家医保药品目录，纳入医保后价格降为3560元/盒（50mg，转换比30），年治疗费用为12.8万元。2021年，奥布替尼实现2.41亿元的销售额，成绩堪称亮眼。

全球化进程：2021年6月，奥布替尼获FDA突破性疗法认定，治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）。2021年7月，诺诚健华以9.4亿美元向渤健License out奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权力，以及中国以外区域的部分自身免疫性疾病的独家权力，标志着奥布替尼的正式“出海”。

（4）国内其他BTK抑制剂：国内BTK抑制剂已渐呈现出“三足鼎立”的格局，且伊布替尼仍以王者之势雄踞榜首，但其他制药企业亦不愿放弃这一血液肿瘤黄金赛道，纷纷斥重资布局，相关企业包括恒瑞医药、艾森医药、赛林泰医药、和正医药、华东生物等。但企业并非一味地重复研发，而是通过差异化适应症开发策略、

差异化适应症开发策略：恒瑞医药的SHR1459是一款BTK选择性小分子抑制剂。临床前研究表明，SHR1459在体外显示出很强的激酶选择性，在体外和体内实验中均显示出良好的抗B细胞淋巴瘤活性，毒理结果也表明SHR1459的动物耐受性良好，预计对B细胞淋巴瘤将具有很高的临床应用价值。SHR1459目前正在开发包括膜性肾病、视神经脊髓炎、DLBCL等适应症。可以说，SHR1459避开了BTK抑制剂扎堆的MCL、CLL/SLL等适应症，通过差异化的适应症开发策略有望弯道超车。

艾森医药的AC0058是一种全新不可逆的布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）的小分子抑制剂，用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等B细胞相关的自身免疫性疾病。AC0058于 2015年12月获美国FDA临床批准，2016年12月获中国CFDA临床批准。2017年6月14日，艾森公司宣布完成AC0058的I期临床研究。

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BTK领域的“弄潮儿”——BTK PROTAC

PROTAC的机制与小分子药物截然不同，与阻断蛋白的模式不同，PROTAC通过两种配体与靶蛋白与泛素E3连接酶同时结合，形式稳定的靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三元复合物，诱导泛素化并由蛋白酶体降解，有望突破不可成药的蛋白靶标并克服小分子药物耐药性的问题。

HSK29116是海思科研发的1类创新化学药，为口服的 Protac 小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断 BTK 激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。一方面，HSK29116 可通过特异性结合 BTK 直接抑制 BTK 活性；另一方面，其能诱导 BTK 泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断 BCR 信号通路的传递，抑制 B 细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。2021年4月6日，HSK29116获批临床，适应症为B细胞淋巴瘤。2022年4月，HSK29116的临床试验申请获FDA许可。

BGB-16673是百济神州旗下一款靶向BTK的蛋白降解剂，为国内第二款申报临床的BTK-PROTAC。临床前模型显示，BGB-16673能克服C481S耐药，有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。同时，该产品具有良好的药理学特性、生物利用度，以及高选择性、有效性和较长的半衰期。2021年8月，百济神州在美国临床网登记了BGB-16673的美国I期研究，治疗B细胞恶性肿瘤。2021年12月，BGB-16673在国内获批临床。

SUMMARY

小结

BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切。目前，临床上针对BTK靶点的研发主要包括小分子BTK抑制剂和BTK PROTAC。BTK抑制剂可下调BCR通路，抑制恶性B细胞增殖，在临床上已成为恶性B细胞淋巴瘤常用的靶向药物。

目前，国内BTK抑制剂已呈现出伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼“三足鼎立”的竞争格局。恒瑞医药、艾森医药等亦布局了BTK抑制剂，通过差异化的适应症有望弯道超车。BTK PORTAC有望克服BTK抑制剂耐药性问题，目前海思科的HSK29116和百济神州的BGB-16673均处于临床Ⅰ期，采用中美双报的研发策略。