渐冻症的“解冻”希望在哪里？ALS临床管线、临床前融资项目梳理

2年5项III期、2项上市申请受挫，ALS患者“解冻”的希望到底在哪里？

1.ALS治疗现状及市场大小

2.近2年进攻频频失利

3.全球临床在研管线

4.近2年临床前项目融资

5.结语

1   ALS治疗现状及市场大小  

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），俗称“渐冻症”，是一种神经退行性疾病，可使患者逐渐瘫痪直至死亡，症状发作的平均预期寿命在两到五年之间。ALS患者3年和5年死亡率分别为50%和80%（来源：Eledon Pharmaceuticals官网）。美国约1.5-3万患者，中国约10-20万患者，其中90%的患者没有已知的家族史。

目前全球获批用于治疗ALS的疗法有，药物疗法和干细胞疗法（Neuronata-R，韩国有条件批准）。治疗药物均是利鲁唑和依达拉奉的不同制剂，共4款，分别是利鲁唑片剂（Rilutek）、依达拉奉注射液（Radicut、Radicava）、利鲁唑口服混悬液（Teglutik/Tiglutik）、利鲁唑口腔膜剂（Exservan）。截止2022年4月17日，中国获批用于治疗ALS的疗法有2种：利鲁唑片剂和依达拉奉注射液。

现有疗法主要旨在帮助控制症状。利鲁唑可将生存期延长 2-3 个月，但未报告对肌肉力量、神经功能有益。依达拉奉注射液可以延缓ALS患者生理功能的丧失，但缺乏对生存期影响的相关报道。因此，现有疗法只是ALS治疗向前迈出的非常有限的一步，对有效的ALS疗法的需求仍未得到满足。据datamintelligence，2018年ALS的全球市场为5.37亿美元，预计2026年达8.85亿美元。

2   近2年进攻频频失利  

2020年4月17日至2022年4月17日，共有11条管线宣布在ALS上受挫，其中包含了5项III期和2项上市申请。除了Denali的RIPK1抑制剂DNL747和AB Science的masitinib与安全性相关，其余管线均与疗效不足相关。值得注意的是， masitinib、NurOwn、CNM-Au8和tofersen的ALS适应症开发还未终止。毕竟在这个我们知之甚少、治疗很难的领域，发现一个有一定效果的药物太不容易了，药企还是尽可能挖掘它们在ALS上的潜力。

图1 近2年在ALS上受挫的管线（来源：clinicaltrials、公司官网，丰硕创投整理）

3   全球临床在研管线  

将全球临床在研管线分为：改良型新药、细胞治疗、基因治疗、其他药物。

改良型新药

不少公司针对已经获批治疗ALS的老成分——利鲁唑、依达拉奉开发新剂型。国际方面，田边三菱制药已向美国FDA递交依达拉奉口服混悬液的上市申请，PDUFA目标行动日期为 2022 年 5 月 12 日，如若获批，则田边三菱制药在ALS领域同时具有依达拉奉注射液、利鲁唑口腔膜剂和依达拉奉口服混悬液三大产品，ALS市场地位得到进一步巩固。国内方面，李氏大药厂引进在美国已经获批上市的利鲁唑口服混悬液（Tiglutik），2020年1月NDA受理，目前CDE审评状态为“暂停”，NDA至今已经历时2年多，时间似乎有点长。南京百鑫愉的依达拉奉舌下片于2021年7月NDA受理，目前CDE审评状态也为“暂停”。若顺利获批，该药将是国内乃至全球首个舌下剂型的依达拉奉药物，也将是国内获批的第3种ALS治疗药物。此外，国内其他进入临床的ALS在研管线最快在II期，国内ALS患者近几年可选择的治疗手段比较缺乏。

图2 在研ALS改良型新药（来源：公司官网、CDE，丰硕创投整理）

细胞治疗

进度靠前的是BrainStorm 的NurOwn。其3期试验在主要或次要终点上没有达到统计学意义，不过BrainStorm最近发表了NurOwn的3期试验结果，表明，虽然该试验在主要或次要终点上没有达到统计学意义，但在病情较轻的患者中存在许多积极影响。NurOwn的监管命运有待进一步观察。韩国Corestem公司的NeuroNata-R比较值得关注。早在2014年，NeuroNata-R在韩国已获有条件批准用于治疗ALS。

图3 在研ALS细胞治疗药物（来源：公司官网、clinicaltrials，丰硕创投整理）

II期研究结果表明，“NeuroNata-R+利鲁唑”明显改善恶化的生理机能.在4个月时，NeuroNata-R+利鲁唑”组（n=32）的ALSFRS-R评分平均变化值高于对照组（利鲁唑单药）2.98分，疗效不错（获批的依达拉奉治疗6个月时，该值较安慰剂高2.49分）。

图4 NeuroNata-R治疗ALS的II期疗效结果（来源：Corestem官网）

安全性方面，“NeuroNata-R+利鲁唑”组的SAE、SADR和实验室异常均与对照组无明显差异，安全性良好。

图5 NeuroNata-R治疗ALS的II期安全性结果（来源：Corestem官网）

在2019年向韩国NHIS争取NeuroNata-R报销失败后，除了韩国市场，Corestem也向全球市场前进。至今，“NeuroNata-R +利鲁唑”已获韩国和美国批准开展治疗ALS的III期试验（NCT04745299），计划在韩国招募约115名患者（目前只计划在韩国开展试验），以支持韩国的完全批准和美国的潜在批准。自2021年2月24日登记第一位患者以来，仅三个月时间，患者登记率已达到 52%。

自 2014 年有条件批准以来， NeuroNata-R已治疗300多名患者。从药企的角度来看，如果说在韩国开展III期寻求完全批准是必经之路，那么主动进攻美国市场是否透露了Corestem的信心呢？期待NeuroNata-R治疗ALS的III期有个好结果。Corestem计划在2023完成最终的患者给药，收集和分析所有数据，并在 2024 年向FDA申请BLA。

基因治疗

基因治疗进度最快的是Biogen/Ionis的 tofersen。tofersen 治疗ALS的III期未达到主要终点，但Biogen认为，多个次要和探索性终点疾病进展有减少的迹象。鉴于该领域存在的关键未满足临床需求，Biogen计划将把目前正在进行的早期获药计划（EAP）资格扩展至所有SOD1-ALS患者。此外，tofersen还有一项III期试验（NCT0485698）正在进行中，针对尚未发展成ALS的SOD1突变患者，即探索tofersen的ALS预防作用。对此，Tim Miller博士表示，tofersen临床获益的真正机会可能在于预防或在较长时间内治疗进展较慢的亚型。不过，渤健还表示，如果tofersen清晰的前进路径没有确定，或者如果监管机构要求进行另一项对照试验，Biogen可能会修改或中止EAP。因此，tofersen最终能否获批ALS适应症，以及针对哪类ALS人群，还需要看Biogen/Ionis与FDA的沟通以及tofersen的其他临床数据进展。

图6 在研ALS基因治疗药物（来源：公司官网、clinicaltrials，丰硕创投整理）

其余管线都涉及最近比较热门的ALS发病机制的假说（FUS、C9orf72、ataxin 2、HGF）。tofersen、ION-363、WVE-004、ION-541是降解目标基因的RNA，Engensis是直接递送目标基因，增加目标基因的蛋白表达，可持续关注进展。顺带提一下，Wave /武田的WVE-004是靶向突变的C9orf72 RNA的反义药物，Biogen/Ionis已于2022年3月28日宣布终止开发同类管线。

其他药物

先看II/III期及以后的管线。进度最快的AMX-0035已递交NDA，不过今年3月刚被AdCom投票反对，这种情形和当年的AD新药Aducanumab有点类似，究竟最终能否获批很有悬念。另外，如果FDA决定等待AMX-0035的PHOENIX试验结果 ，预计在2024年该公司可以重新提交申请并可能获得批准。紧跟着的是Masitinib。在加拿大当局于今年2月表示“Masitinib的有效性、安全性和长期生存数据符合NOC /c政策下提前递交上市申请和优先评审的标准”后，据AB Science的公告，其预计于近日向加拿大递交masitinib mesylate的NDA。随着之前暂停的各项临床试验恢复开展，及加拿大药监局的回应，Masitinib的安全性疑云似乎被打消了不少。其他加入HEALEY ALS平台试验的药品也值得关注，尤其是Prilenia Therapeutics的SIR激活剂pridopidine。凭借着这一主要资产，Prilenia Therapeutics在近2年的A、B轮融资中共获得1.05亿美元投资。

图7 在研ALS其他药物1（来源：公司官网、clinicaltrials，丰硕创投整理）

再看早期管线。国内管线主要关注广州喜鹊医药的硝酮嗪（川芎嗪与硝酮有机的结合），作用机制是兼具钙离子拮抗和自由基清除作用，有可能是加强版的依达拉奉。国外管线主要关注：（1）和大厂有关的管线。RIPK1抑制剂DNL788、人类α-miSOD1抗体AP-101、SORT1单抗 AL001 、XPO1抑制剂BIIB-100；（2）II期试验主要终点是疗效指标而不是安全性指标的管线。合成亚油酸RT001、补体C3抑制剂APL-2；（3）引起股价大幅波动的管线。环丙沙星和塞来昔布组成的PrimeC。另外，我们很少看到药企开发ALS的抗体药物，不知道Neurimmune/TVM /礼来和Alector /GSK这2款抗体药物能否在人体上复制出在动物模型上的优势。

图8 在研ALS其他药物2（来源：公司官网、clinicaltrials，丰硕创投整理）

4   近2年临床前项目融资  

通过als news today网站，收集近2年进行融资的尚没有管线进入临床研究的ALS药企，有以下5家企业。可以看到，投资者比较关注的新鲜事物有“生物分子凝聚体”和“使用患者基因组学来开发下一代药物”。Dewpoint表示，许多重要的细胞功能发生在生物分子凝聚体中。凝聚体调节药物可以具有多种功能，包括防止有害蛋白进入凝聚体，将与生物反应相关的关键蛋白导入凝聚体，以及恢复健康凝聚体的功能。生物分子凝聚体通过揭示新靶标以及过去难驾驭靶标，正在为小分子拓宽传统药物靶标空间。Verge 开发了世界一流的AI发现平台和世界上最全面的人类患者神经退行性基因组数据库，通过AI以更高的效率识别更好的靶点，从而更快地开发新管线。

图9 近2年ALS临床前项目融资（来源：als news today、crunchbase，丰硕创投整理）

 结语 

作为人类最难的疾病之一，ALS领域一直急需为患者提供改变生活的药物。尽管一次次的失败反复浇灭患者的希望，但是社会卫生组织、药企、科学家等依旧在致力于挑战这一难题。随着对ALS认识的增多，细胞疗法、基因疗法、小分子、抗体药物等走上了临床试验，而生物分子凝聚体新疗法也在临床前蓄势待发，基因组学、AI等技术的加入也有潜力推动ALS药物迅速发展。我们依然对推出ALS新药充满希望。

目前离中国ALS患者最近的新药是利鲁唑口服混悬液、依达拉奉舌下片、硝酮嗪，离全球ALS患者最近的新药依达拉奉口服混悬液、NurOwn、NeuroNata-R、tofersen、AMX-0035、masitinib mesylate，其中NurOwn、tofersen和AMX-0035的争议比较大。

最后，附上各类药物治疗ALS的作用机制。

图10 各类药物治疗ALS的作用机制（来源：各公司官网，丰硕创投整理）

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。