AACR干货I 细胞治疗值得关注的Breaking Research

1   Late-Breaking Research

AACR2022 会议“Late-Breaking Research”中共有11篇细胞治疗相关的研究入选，大部分归属于临床研究或免疫学研究。11篇相关研究中，既包含了前端靶点或适应症的开发（ATAK新型CAR、识别MHC I、MHC II表位的TCR、CD70 CAR-T治疗肾细胞癌），也涉及到制造技术与设计上探索（体内mRNA编程介导的细胞疗法、制造过程中基于DNA的T细胞活化）。

图1 AACR2022 Late-Breaking Research细胞治疗相关研究（来源：丰硕创投整理）

此外BioNTech的mRNA肿瘤疫苗联合CAR-T细胞疗法、Affimed公司双抗联合NK细胞疗法、Senti公司精准释放细胞因子技术推动CAR-NK细胞用于实体瘤疗法、Exuma公司可皮下注射CAR TaNK细胞疗法等相关研究也引起了较多关注。

图2 AACR2022 细胞治疗相关研究（来源：丰硕创投整理）

本文对以上提及细胞治疗研究中，选取3篇临床前研究与2篇临床研究进行详细介绍分析。

2   值得关注的临床前研究        

Myeloid基于mRNA的体内细胞编程技术

Myeloid Therapeutics致力于通过mRNA体内细胞编程技术，开发基于髓系细胞（主要是单核细胞）的免疫疗法，本次会议有两篇研究（LB005、LB006）入选Late Breaking Research。细胞疗法体内制造近两年受到极大的关注，2021年美股生物技术公司IPO募资最高记录（6.67亿美元）的Sana、以及Umoja（B轮融资2.1亿美元）与Ixaka公司均致力于体内制造CAR-T细胞，多为慢病毒转染技术。

图3 Myeloid基于Fc融合受体mRNA体内细胞编程技术（来源：Myeloid官网）

Myeloid利用LNP封装的Fcα融合受体mRNA（与免疫细胞尤其是髓系细胞和NK细胞中的Fcγ链形成复合物后，才能在细胞表面稳定表达，如图3）在体内对髓系细胞重编程并激活抗肿瘤作用。髓系细胞如单核细胞和巨噬细胞更易在肿瘤中积聚，某些情况下占肿瘤体积的75%。重编程的髓细胞对肿瘤微环境的显著改变包括降低肿瘤组织中Treg细胞数量与减少CD8 T细胞耗竭，同时能够增加脾脏树突状细胞的激活，发挥协调广泛免疫反应作用。已在GPC3+肝细胞癌和TROP2+三阴性乳腺癌动物模型确证其抗癌活性。

细胞疗法的基因转导因涉及细胞基因组的整合，从而具有因插入突变和调控失调的风险，Allogene便因为在临床中出现患者出现染色体异常而被FDA暂停试验。目前基于mRNA的细胞基因转导技术被认为是更为安全的方法，因为mRNA不需要进入细胞核就能表达，发生插入突变的几率较低。

Exuma皮下注射CAR TaNK细胞疗法

又一项打破细胞疗法常规生产制造的研究：Exuma Biotech设计了一种携带CAR基因的慢病毒载体，其表面携带了与CD3 T细胞结合的包膜。从患者血液中分离出T细胞并使用CD3/28 激活与慢病毒载体混合数小时后，便从皮下注射回输至体内。Exuma这一策略将细胞的制造生产缩短至一天，且在回输时不需要化疗清淋。与传统制造的CAR-T细胞相比，Exuma方法制造的细胞具有更强增殖能力，少量的回输细胞便具有体内清除肿瘤细胞的能力，回输的T细胞也更少有CRS与ICANS不良反应的发生。

图4 Exuma皮下注射细胞疗法制造简图（来源：Exuma官网）

Senti实体瘤CAR-NK细胞疗法

对于NK细胞治疗实体瘤，Senti Bioscience提出了新的策略，开发一种标准释放（calibrated release, cr）技术，细胞因子通过一个可切割linker附着在NK细胞膜外，允许蛋白酶分解并释放出可溶性IL15（图5A）。通过改变Linker的序列控制释放速率，能够可控地调整膜连接与可溶性IL15间比例（图5B）。膜表面IL-15具有自我调节作用，能够提升工程化NK细胞的体内持久性，但在激活内源性免疫上作用较弱；Senti在设计上增加了可剪切Linker，并提供了更易扩散的可溶性IL-15激活肿瘤部位的内源性免疫作用。

图5 Senticalibrated release NK细胞结构简图（来源：Senti官网）

基于calibrated release 技术，Senti开发了治疗肝癌、结直肠癌的NK细胞疗法SENTI-301、SENTI-401。NK细胞疗法临床开发中为提高体内持久性，通常使NK细胞表达膜表面连接IL-15（简称mbIL15）。Senti公司crIL技术再此基础上增加了一步，不仅增强外源性工程化NK细胞的抗肿瘤作用，同时可控的激活肿瘤局部的免疫反应，增强内源性抗肿瘤效应，使NK细胞治疗实体瘤有了更大的可能。

小结

伴随全球多款价格高昂的CAR-T疗法获批上市，企业想在细胞疗法领域大展身手，不再只聚焦于前端靶点的开发，逐步侧重于生产制造上的突破，开发工艺简化、性价比高的细胞治疗产品。除了传统的“通用型”疗法，如快速制造、体内制造层出不穷更多的新技术不断涌现，甚至在给药方式上的突破（皮下注射），这些都是细胞治疗领域值得关注的早期项目。

3   值得关注的临床研究

Affimed先天性细胞接合器（ICE®）+NK细胞疗法

Affimed双特异性（CD16A/CD30）ICE联合脐带血衍生NK细胞（CBNK）在CD30+淋巴瘤中的早期疗效、安全性数据亮眼。19例中位既往治疗为6淋巴瘤（HL,TCL, BCL）患者接受治疗后，ORR=89%，CR=42%；在DL3剂量组（108 cells/Kg，N=13）中，ORR=100%，CR=46%。且安全性良好，细胞治疗中常见的CRS、ICANS、GvHD严重不良反应均未发生，110次注输中仅出现6次输液反应（1例Gr3+,5例Gr2+）。

长期疗效如何？DL3剂量组mDOR尚未达到，组内13例OR患者有6例患者疾病复发或进展（2例PR在2个月后、2例PR在4个月后，1例CR在8个月后，如图6）；7例患者在中位随访6.5个月后保持CR。复发/进展事件主要发生在PR患者中，CR患者疾病复发较少，已有数据看来持久性还可以。这与ICE持续给药也有一定关系，Affimed在摘要中提及CB NK细胞的扩增持续长达一个月（与ICE给药时间一致）。

图6 SCD16A/CD30 ICE联合NK细胞疗法给药方式患者治疗后响应图（来源：Affimed官网）

Affimed公司并未对NK细胞进行改造，CB NK细胞仅在体外细胞因子激活后扩增，并在注输前与ICE混合形成复合物。ICE与CB NK间高亲和力且持久结合有效增强了ADCC效应，产生协同抗肿瘤作用，两者联用比单药疗效有明显提高提高（ICE单药治疗TLC，ORR=42%，N=14；治疗HL，ORR=16.6%-23%，N＞50，来源公司官方资料）。

BioNTech 实体瘤mRNA疫苗+CAR-T疗法

说mRNA和细胞疗法是近两年最热门的研究领域不为过，BioNTech将两大热门联用自然引起了业界极大的关注。临床试验涉及交叉分为两部分：CAR-T单药治疗（part.1）和与CARVac联用（part.2），两部分中相同设有3个细胞剂量水平。

图7 BioNTech mRNA疫苗+CAR-T疗法临床试验设计简图（来源：BioNTech官网）

疗效上12名可评估患者ORR=42%，DCR=92%（5例PR，6 例SD，1例PD），在实体瘤末线治疗中DCR率属于比较高。治疗患者基数较小疗效不好定论我们侧重安全性数据：共出现100起≥3级AEs（主要为血液学AEs,无临床相关性），在16例接受治疗患者中，中剂量DL2组（N=7）中出现2例DLT事件，8例患者出现1-2级CRS无ICANS发生，对比其他细胞疗法尤其是CAR-T，整体来说CARVac+CAR-T的安全性是可以接受的。此外，CARVac引起了患者出现短暂的类似流感症状（如疼痛，发红，肿胀，发烧等），安全性是细胞治疗绕不开问题尤其是在联用时更需要关注。

CLDN6 CAR-T构造设计与传统CAR-T类似，主要通过间歇性注射mRNA疫苗，维持体内记忆性CAR-T的数量增强抗癌活性与持久性，同时获得可控的不良反应。其中原理，主要涉及注射后递送CLDN6 mRNA疫苗后使体内CLDN6抗原水平提高，进一步激活CAR-T进行扩增并发挥免疫效应杀伤肿瘤细胞。

小结

细胞疗法在临床治疗中依旧存有许多需要解决的问题，如安全性问题、实体瘤治疗效果不佳等。解决以上问题的方法，除了常见的针对细胞本身改造（植入或敲除某些特定基因使细胞赋予细胞新的特性），也可通过借助“外部力量”解决。以上两项临床研究便涉及细胞疗法与ICE或mRNA疫苗的联用，解决NK细胞疗法以及实体瘤CAR-T临床疗效欠佳的问题，还包括CAR-T与溶瘤病毒联用突破实体瘤免疫屏障，临床中NK细胞与多种抗体的联合治疗方案，Arcellx和信达生物正在开发的模块化”CAR-T”只需要改变桥接媒介便能适用于多种抗原的靶向治疗。这些联用策略简化细胞改造过程，十分适用于NK细胞、TIL细胞一类基因转导效率较低的细胞疗法。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

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