信达生物管线格局梳理：成长中的Pharma

前言

世界绝大数药企，基本呈现这样的发展历程：立志成为pharma——pharma——即将倒闭（或被收购）的pharma——已经倒闭（或被收购）的pharma。极少数能成为制药界寡头。更多药企，主要思考的问题，是如何能更长久地存续下去。

商业本质就是要做到细分领域的“垄断”，才能出彩。药企肩负着人类健康使命的同时，终究避不开这一最终的本质。要实现这一目标，要么靠技术，如当年的基因泰克，要么靠资源整合，这是当下众多MNC(Super Big Pharma)的玩法，但并不代表你这么玩，你就能成为MNC(Super Big Pharma)，这个是有前提的，它需要雄厚的资本积累，及雄才大略的远见卓识，还有机遇及政策扶持，国际环境等等。

信达生物成立于2011年，同样赶上了国内第一波PD1的热潮，且成功授权海外，仿制药也不落后人。2020年，6月，达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）获批上市；9月，苏立信（阿达木单抗生物类似药）获批上市；9月，达伯华（利妥昔单抗生物类似药）获批上市。唯一一个九年四款抗体药物上市的中国生物制药公司，节奏点踩得非常扎实，一个稳健而乐观的开局，为初步的内部资本积累，奠定了良好的基础。也成功转型为pharma。 信达生物布局广泛，涉及肿瘤，自身免疫疾病，心血管，眼科，骨科等领域。项目主要由内部研发，合作开发和外部引进来完成。 信达整体药物开发，以Fast follow战略为主，个别双抗，有呈first in class之势，由外部引进，或者合作开发，也有内部研发。如HER2/PD1双特异性抗体，引进韩美，PD1/PDL1双特异性抗体，和礼来共同开发，CD47/PDL1双特异性抗体为内部自研项目（涉及单域抗体非内部研发）。

信达的主体优势，就是节奏点都踩得非常好。项目开发，也大都是热门靶点为主，无论大分子，还是小分子。其中生物药物，单抗，双抗，甚至CAR-T都有布局。对于ADC，我个人认为信达不可能不布局，至于布局形式，可能呈现多样化。 除了PD1，PDL1之外，大分子热门靶点GITR，LAG3，TIGIT，OX40，CD47，CTLA4等，信达一个没落下。

其中，LAG3，TIGIT，CD47三个靶点均有临床阳性结果。GITR，OX40抗体在肿瘤治疗方面临床疗效惨淡。信达的CTLA4抗体为伊匹单抗的生物类似药。 信达PD1抗体，信迪利单抗已经上市，暂不过多赘述。 信达CD47抗体，代号IBI188(letaplimab)，安全性良好。一期数据于2020年11月释放。

该临床研究编号，为NCT03763149，是一项1a期临床研究，评估IBI188 (letaplimab)作为单药治疗在标准治疗中失败的晚期恶性肿瘤的耐受性、安全性和PK/PD特性。该研究预设了从0.1mg/kg到30mg/kg的7个剂量组。Letaplimab每周给药1次，直到疾病进展、毒性耐受不良或其他需要终止治疗的情况。

该研究共纳入20名受试者。截至2020年6月18日，letaplimab完成了所有预设剂量(最大剂量为30mg/kg QW)，无剂量限制毒性，总体耐受性良好。大多数治疗相关不良事件为1-2级，没有导致永久停药和治疗相关死亡的药物相关不良反应。此外，贫血的总发生率为15%(3/20)，只有1名受试者(5%)在给药第一天出现3级短暂性贫血，但第二天恢复。同时，本研究单药letaplimab均有抗肿瘤活性，有多例患者病情长期稳定。

CD47/PDL1双抗，IBI322。该双抗，采用VHH臂PDL1纳米抗体，加传统Fab的CD47抗体，2+1，KIH设计形式。，相关文章发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》，题为 “Tumor selective blockade of CD47 signaling with a CD47/PD L1 bispecific antibody for enhanced anti tumor activity and limited toxicity”。

IBI322的CD47臂，PDL1臂的亲和力分别为1.11E-09和7.61E-11，更容易引导抗体同PDL1先结合，减少CD47靶点本身固有的毒性问题。IBI322，同红细胞RBC结合能力与CD47母抗相比降低了14倍。其分析，为单臂对于CD47单阳性细胞的结合能力要弱于母本抗体。文章也后续有实验，得出相似的结论，单臂结合CD47单阳性细胞对于SIRPα的阻断能力，也相对减弱，而对于PDL1/CD47双阳性细胞，阻断能力恢复至与母本抗体相同水平。介导吞噬能力，双抗同CD47母本抗体相当。

在体内药效模型中IBI322可以有效地抑制Raji和A375肿瘤生长，优于PDL1，CD47抗体单药，及联用。

信达PDL1/PD1双抗，IBI318，发表相关文章为“Bispecific Targeting of PD-1 and PD-L1 Enhances T cell Activation and Antitumor Immunity”。曾经写过文章，简短评论了一下该双抗。 HER2\HER3双抗如何设计，及延申PDL1\PD1双抗，PDL1\41BB双抗结构探讨 关于PD1/PDL1双抗，除了靶点本身阻断有一定差异，且理论上能产生协同效应外，PD1/PDL1双抗还存在促使免疫突触形成的可能，进而增强免疫反应，增加对肿瘤的杀伤效果。

当然，理论跟现实，总会有区别的。到底靠不靠谱，那还得临床说了算。信达/礼来的PDL1/PD1双抗，体外药效优于联用和单药，联用未显示出具有协同效应，双抗显示出一定的优势。

体内药效，同样优于单药和联用，联用也未产生协同效应，而双抗取得1+1>2的效果。 信达HER2/PD1双特异性抗体，IBI315，引进韩美。采用其非对称的PENTAMBODY技术构建，异源二聚体重链之间形成氢键相互作用。

HER2/PD1双抗，最开始肯定是让人觉得有点无厘头，因为两者的作用机理完全不一样，虽然通过阻断HER2形成同源或者异源二聚体，可以有一定抑癌作用，但后续回顾性研究发现，HER2抗体起主要作用的仍然是ADCC，这样一来HER2/PD1双抗的Fc选择就成为了很大的问题。

三生国健研发EGFR/PD1双特异抗体，两者有异曲同工之处，2020年7月三生国健发表相关文章为“Tumor-targeting anti-EGFR x anti-PD1 bispecific antibody inhibits EGFR-overexpressing tumor growth by combining EGFR blockade and immune activation with direct tumor cell killing”。结构如下图。

该EGFR/PD1双抗采用IgG1亚型，但只引起对肿瘤的杀伤，而不引起对T细胞的杀伤。同时还能引起T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

注：相对荧光值（RLU）越低，杀伤能力越强。

而信达对于HER2/PD1双特异性抗体，IBI315，也给出了类似的解释：“IBI315 is a recombinant fully human IgG1 bispecific antibody targeting PD-1 and HER2, which may offer a novel solution to treat HER2-expressing malignancies. IBI315 can simultaneously block the PD-1/PD-L1 signaling pathway, the HER2 signaling pathway, and bridge PD-1-expressing T cells to HER2-expressing tumor cells. IBI315 combines both the targeted therapy and the immunotherapy mechanisms of action, thereby potentially enhancing anti-tumor activity and increasing anti-tumor efficacy.”

原始链接：https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-announces-first-patient-dosed-in-phase-i-clinical-trial-of-anti-pd-1her2-bispecific-antibody-in-china-300965447.html 同时，2021年5月5日，默沙东宣布FDA批准KEYTRUDA (pembrolizumab)联合曲妥珠单抗及化疗作为局部晚期不可切除或转移性her2阳性胃癌或胃食管交界腺癌的一线疗法。

无疑又给信达这一双抗，打了一剂强心针。 信达还开发了，anti-4-1BB/PD1双特异性抗体，anti-PD1/TIGIT双特异性抗体，anti-LAG3/PDL1双特异性抗体，anti-OX40/PDL1双特异性抗体等。对于anti-LAG3/PDL1双特异性抗体，先前我也曾写过文章介绍，为F-star研发的FS118，PDL1/LAG3双抗如何设计？临床前药效如何？ 同时，信达还引进AL008，anti-SIRPα抗体。对于anti-SIRPα抗体的开发，我写过多篇文章，在此不再赘述，如《再谈SIRPa，药效如何？》文章里面评论到该项目。anti-SIRPα抗体，单药很难有良好的药效。 其它管线，如列表所附。信达生物药物研发管线 信达是为数不多的由biotech成功转型为Pharma的公司。但回到我最开始说的那段话，世界绝大数药企，基本呈现这样的发展历程：立志成为pharma——pharma——即将倒闭（或被收购）的pharma——已经倒闭（或被收购）的pharma。极少数能成为制药界寡头。更多药企，主要思考的问题，是如何能更长久地存续下去。即便PD-1抗体出海失利，信达依然是国内为数不多的有巨大潜力的创新药企。

当前国内药企纷纷出海，迫切想分一杯羹，拿着未必有更好疗效的ME TOO出海，而且又缺少国外强有力的销售团队，其结果可以想见。 由近期的bicycle的BT8009 (Nectin-4 PDC)结果来看，有同等甚至微弱的优势，是很难得到美国市场的认可的，所以股价大跌，同时，百济的BTK抑制剂泽布替尼，在慢性淋巴细胞白血病适应症，以微弱的优势击败伊布替尼（泽布替尼对比伊布替尼的ORR分别为80.4%和72.9%，p值为0.0264，达到优效。安全性方面，泽布替尼的房颤或房扑发生率均低于伊布替尼。因为不良事件终止治疗的比例，泽布替尼为13.0%，伊布替尼则为17.6%。），但股价在当天并没有得到美股的飙升认可。

可见，美国对于新一代药物的要求，是十分苛刻的。但由百济的泽布替尼来看，优异的药物才是出海的底气。没有更好的疗效的me too出海，是值得斟酌谨慎的，美国临床十分昂贵。 信达研发节奏紧凑，跟紧成熟靶点的同时又不乏创新药物的开发，互补性较强，持续的产品上市输出逐渐形成销售回流资金支撑内部研发的良性闭环系统，单这几点，国内创新药企能做到的屈指可数。 信达在肿瘤领域强力布局IO基石靶点：PD-1，CTLA-4，CD47，LAG-3，TIGIT等；同时也布局成熟靶向治疗靶点：ROS1，KRAS，RET，FGFR，CLDN18.2，BCMA，PI3K，CD20等。血管生成类靶点：VEGF，ANG2也有所布局。 为后续临床联用拓展，打下了强有力的基础，增强了临床科学层面探索first in class组合拳打法的成功可能性。 同时，对于技术平台及赛道布局广泛:单抗、细胞治疗、双抗、多抗、ADC、NK/T cell engager, 细胞因子(cytokine), 前药(pro-drug), polymeric IGg 等。 信达在ADC的布局相对有一定滞后，但是免疫治疗领域的强力布局，在未来探索更优效的联用方案上，可能会对这种滞后有一定弥补。 同时，信达在自免、眼科、代谢领域也所布局。 作为药企，高筑临床壁垒，是药企成功的关键所在。这也是信达这类具有丰富基石管线的药企优势所在。 2022年5月6日，信达生物在ClinicalTrials.gov网站上注册了一线肝癌的一期临床研究，采用PD-1抗体+CTLA-4抗体+VEGF抗体联合治疗，探索两种给药方案，主要是IBI1310（CTLA-4抗体）给药剂量的差别，一种为IBI310 0.5mg/kg IV d1 Q6W，一种为IBI310 0.3mg/kg IV d1 Q6W，其它药物给药方案一致。 原创性的临床探索，作为First in class的一部分，这也可能会成为未来出海的有利一面。国内创新药企随着积淀的加深，越来越多的创新性临床开展，加大了国内创新药走出去的可能。康方生物，依托自身管线特点，打造很多原创性临床。信达这次三种抗体联合治疗，跟康方的某些临床，在一定程度上，有一定相似之处。其结果或可互为借鉴。

信迪利单抗，作为PD-1抗体，在肿瘤治疗中担任角色，无需多言，其未来随着适应症获批的增加，销量陆续会得到提升。同时，PD-1的布局，在未来众多联用中，也起到提升其它能够形成协同效应的管线的作用，加强了同类药物的竞争力。布局了PD-1抗体的药企，在未来肿瘤治疗中，自带加成属性。 其它上市药物暂且不提，销售能力最为关键。 IBI-326 (BCMA CAR-T)，跟驯鹿合作开发。效果跟南京传奇的BCMA CAR-T ，cilta-cel相比，有一定差距。基线情况相当，IBI-326 (BCMA CAR-T)的sCR为58.2%，cilta-cel为82.5%。cilta-cel采用的是二价纳米抗体结构，IBI-326 (BCMA CAR-T)为传统的scfv 单价结构二代CAR-T。 IBI-326 (BCMA CAR-T) 南京传奇的BCMA CAR-T  cilta-cel IBI-376 (PI3Kδ)，又称parsaclisib，信达引进于Incyte。PI3K 曾被认为是肿瘤“主要调节剂”通路的一部分。但是，在其毒性、剂量优化不足、受限于单臂研究以及OS趋势等问题逐步暴露之后，2022年4月22日，针对PI3K类药物的肿瘤药物咨询委员会（ODAC），认为；需要随机对照数据来支持对血液瘤患者的风险效益评估，以确定PI3K类药物的获批。其中17名与会专家以16票赞成，1票弃权。2022年1月，Incyte决定撤回PI3Kδ抑制剂parsaclisib在美国的FL、MZL和MCL的NDA申请。信达称，与撤回是一项商业决定，与parsaclisib的疗效或安全性无关。 IBI-310 (CTLA-4)。对于CTLA-4，我曾在文章 《礼来收到FDA关于信迪利单抗完全回复函，警惕CTLA-4抗体或将逐渐成为负资产 》 写过，只能在PD-1抗体未成为标准疗法的适应症中开发或更为可行。目前，CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体联用并没有充分的证据，证明联用对于PD-1抗体单药具有统计学意义的OS优势数据。不可否认，CTLA-4抗体有其疗效，但真要以OS作为标准，联用组未必能够跑赢PD-1抗体单药组。 CD47组合，信达开发CD47单抗，PD-L1/CD47双抗及SIRPa单抗。信达CD47单抗，又重新优化了给药方案，是不是同类最佳有未可知。结合能力与吉利德的hu5F9相近，但目前临床安全性显示，优于hu5F9。同时也对比天境生物的CD47抗体，以此数据来看，天境生物所谓的不结合红细胞，噱头成分偏高，源其本身结合能力就弱。 PD-L1/CD47双抗，是比较令人期待的，编号BI322，采用VHH臂PDL1纳米抗体，加传统Fab的CD47抗体，2+1，KIH设计形式。 IBI-397(SIRPα)，机制有所不同，没有阻断能力，而是靠内吞和极化作用来实现巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解。我个人觉得这是很别扭的一个药物，而且潜在的同类最差。SIRPα有很多不同于CD47的地方，除了安全性，SIRPa抗体本身就会极化巨噬细胞，众多SIRPα抗体已经表明了这一特性，无论是阻断还是非阻断。而当下众多开发SIRPα抗体，选择的思路是阻断的同时，又进一步抑制CD47的别吃我信号。 LAG-3组合: IBI-110 (LAG-3单抗) 和 IBI-323 (PD-L1/LAG-3双抗)。IBI-110 (LAG-3单抗)阻断能力强于BMS的Ralatlimab，没有介绍是否阻断其它配体，如FGL-1。

根据近日，日本科学家Takumi Maruhashi等人在《cell》子刊发表的文章“Binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II limits T cell function and suppresses autoimmunity and anti-cancer immunity”，表明FGL1非LAG-3功能性配体，稳定性pMHCII发挥功能主导作用。 但在“LAG3 associates with TCR–CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor–Lck dissociation”显示，LAG-3在不依赖pMHCII的情况下，也可以在内部形成抑制信号。这可能是阻止LAG-3抗体，完全发挥作用的重要因素。但不可否认稳定性pMHCII是引起LAG-3抑制信号重要一员。 IBI-323(PD-L1/LAG-3双抗)，有潜在的优势，就是有利于促进DC-T细胞免疫突触的形成，从而提高单抗不具有的疗效。但是不是同引起更强的毒性，需要进一步临床的观察。 TIGIT组合: IBI-939 (TIGIT单抗) 和IBI-321 (PD-1/TIGIT双抗)。由2021年12月10日，罗氏公布的PD-L1抗体+TIGIT抗体联合一线治疗NSCLC二期临床CITYSCAPE的最新数据可知：在PD-L1 TPS≥50%的患者组，PD-L1单药治疗的中位OS为12.8个月，PD-L1+TIGIT组尚未达到，死亡风险降低71%。中位PFS从PD-L1单药治疗组的4.1个月延长到PD-L1+TIGIT联合治疗组的16.6个月。而对于PD-L1 TPS 1-49%的低表达PD-L1患者，ORR、mPFS、mOS数据两组并无差异。为PD-1/PD-L1抗体联用TIGIT单抗，或者PD-1/TIGIT双抗、PD-L1/TIGIT双抗，在PD-L1高表达情况下提供一定的临床依据。 IL-2 组合: IBI-363 (PD-1/IL2) & IBI-395 (PD1/IL2v/IL21v)。比较不好的消息，2022年3月14日， 百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb) 和 Nektar宣布偏向性IL-2（NKTR-214 、Bempegaldesleukin）联合PD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的三期临床未达到PFS和ORR的主要终点。 Nektar偏向性IL-2（NKTR-214 、Bempegaldesleukin），被质疑的问题很多，但无论哪里有问题，还都不是要害，重要的是联用PD-1抗体，没有额外获益。而NKTR-214单药是有一定临床获益的。这就是表明，这个联用概念，并没有成功增加PD-1抗体的疗效。所以，这就加大了信达的IBI-363 (PD-1/IL2) 和 IBI-395 (PD1/IL2v/IL21v)未来在临床上的隐患。而临床前的动物实验来看，IBI-395(PD1/IL2v/IL21v药效优势并不明显。 IBI-302 (VEGF/Complement)，属于国际同类首创，从机理角度来看：N端能够阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；IBI302的C端能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体介导的炎症反应，从而达到治疗AMD并抑制黄斑萎缩和纤维化形成和进展。 但从临床疗效来看，反而在视网膜中央平均厚度（CST）减少程度有一定弱势。BCVA在后期逐渐趋向一致。 所以，信达后续又开发了IBI-333(VEGF-A/VEGF-C)&IBI-324(VEGF/ANG-2)。IBI-324采用结构新颖，scFv-vHH结构。阻断效果优于Faricimab。Faricimab，整体结构采用crossmab技术，Fc采用T366W x T366S-L368A-Y407V(KiH)，同时为了消除与Fc受体的结合，采用突变为L234A-L235A-P329G (Fc-silencing)，防止不必要免疫效应被激活，还采用I253A-H310A-H435A突变，消除跟Fcrn的结合，加快在血液中的清除，抗 VEGF 疗法有可能影响全身心血管系统，而在眼中不会被影响。CH1与CL互换采用的是野生型序列，未进行突变，加入其它电荷作用。所以，依据Faricimab的设计，IBI-324有其合理性，同时也不用担心因缺失Fc而损及半衰期的问题。 IBI-354(Orismilast,PDE4 inhibitor)，Orismilast由Union Therapeutics研发，2021年9月28日，信达生物以总额2.67亿美元引进该产品的大中华区权益。2022年5月5日，信达生物新一代PDE4抑制剂Orismilast的临床试验申请获NMPA受理。 PDE4抑制剂思路整体还是从缓解Th1，Th2免疫反应出发，通过延长或增强cAMP的作用并抑制Th1和Th2的免疫应答。特应性皮炎（AD）患者的炎症细胞中 PDE4 活性增强，导致促炎细胞因子和趋化因子增加。靶向 PDE4 可减少 AD 中这些促炎因子的产生。局部和口服 PDE4 抑制剂都表现良好的安全性。因其便利的给药方式，和优异的安全性，在一定程度上极有可能成为未来AD领域强力竞争者。此外，PDE4 抑制剂在哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病和银屑病关节炎等疾病领域也有不同程度获益，成为自身免疫疾病领域重要靶点。 信达的开局，无疑是漂亮的，但这还远不足以让它具有成为Super Big Pharma的资本，未来路途也极其遥远。信达经过十余年的积淀，已经形成强力的创新药基石优势。随着创新药的持续加码，未来信达在国内市场逐步会站稳脚步。 在现阶段，国内市场，仍是所有中国药企的第一市场，是重要的现金流市场。从众多的跨国药企发家史来看，单纯依赖药企自身的能力，有时候真的很难突围，它需要国运国力，有时候甚至是国家的侵略与豪夺。没有一家企业的成长不是跟国运相关联的。 作为药企，一定是拿着最有利的药物去打开国外市场，困于国内基础研发薄弱，探索原创性临床组合，增强药物优势属性，或许也是现阶段能走出去的一条不错的路。 需要厚积薄发，步步为营，方可能有突破的机会。从目前来看，信达还是依旧稳健，仍是国内为数不多的高质量创新药企业。

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