减重药物的黄金时代即将到来? 新型药物减重超20%

研究表明，肥胖与预期寿命减少5-20年有关，而影响程度取决于肥胖持续时间、超重的程度和是否有相关合并症出现。从儿童时期开始，肥胖会增加心理、神经、肺部、胃肠道、肾脏、肌肉骨骼和内分泌疾病的患病率。

肥胖造成的影响(图 1)

除了生活方式和行为干预，针对部分患者群体，肥胖治疗策略应通过增加药物和/或手术干预来升级疗效。

其中，引得众多企业布局的代谢和心理合并症包括：T2D(2型糖尿病)、NAFLD (非酒精性脂肪性肝病)、ASVCD(动脉粥样硬化性心血管疾病)、COPD(慢性阻塞性肺病)、PCOS(多囊卵巢综合征)和Psoriasis (银屑病)。

经典药物

过去的半个世纪里，医药行业在管理与体重超重密切相关的疾病方面取得了巨大进展，而肥胖本身的治疗，由出于安全考虑而被撤回的药物构成研发进展的主旋律。截止目前，仅有表格中的传统药物被批准继续使用。

大麻素受体拮抗剂—舆论中心

大麻素受体1 (CB-1)拮抗剂是治疗肥胖和代谢并发症的潜在候选药物，但对脑部的副作用让人无法忽视。此前，肝脏组织（外周）CB-1被认为是缓解肥胖及非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)等合并症的理想靶点。然而，《JCI》杂志上发表的最新研究表明，肝细胞中缺失CB-1对上述疾病没有代谢益处。

新型减重药—多种机制争艳

传统抗肥胖药物通常存在疗效不足或者耐药性问题，并且因安全性问题而遭受质疑。近年来的研究进展，将肥胖定义为慢性退行性疾病，而非由于自律不足造成的影响健康的危险因素，并且对肠-脑轴(Gut–brain)如何调节食物摄取有了更加深入的了解，这激起了新一代抗肥胖药物的开发热潮。

肠-脑调节食物摄取(Gut–brain regulation of food intake)的关键信号因子（图2）

诺和诺德与礼来的你追我赶—肠促胰素(Incretin)疗法

这场酣战的序幕发生在糖尿病领域。从艾塞那肽到Tirzepatide的不断迭代可以看出，更好的患者依从性是曾经竞争方向，而现在战火已经燃烧到减肥药物领域。

我国肥胖治疗创新药的主战场—GLP-1R激动剂

“跨界”控体重的先驱当属在《柳叶刀(The Lancet)》发布的荟萃分析中，效果位于榜首的GLP-1R激动剂(司美格鲁肽/索马鲁肽注射液)。目前减重适应症的研发，进展最快的均为基于人GLP-1分子结构进行局部修饰加工的产品(另一类基于毒蜥唾液中的多肽Exendin-4)。

最新研究显示，GLP-1受体激动剂能够降低糖尿病合并心脑血管疾病及肾病的发生风险。

GLP-1R激动剂是国内懒癌肥胖症患者“近在眼前”的《太平惠民和剂局方》，也即将成为国内药企涌入的“修罗场”！ 

1+1＞2—双重激动剂

对于索马鲁肽来说，一个难以忽视的对手即将登场。当然，Tizepatide也是有副作用的，尤其是减肥效果最明显的高剂量组，副作用也是最大的。不过，低中高剂量组总体治疗中止率分别为14.3% 、16.4%和15.1%，而安慰剂组却为26.4%。看上去，比副作用更难以忍受的，或许是每周打针但体重却没有变化。

Cotadutide最新公布的安全性数据让人不禁起疑:是由于药物效应，还是胃肠道副作用？治疗期间转氨酶指标的持续变化表明，体重减少，至少并非全部，由于恶心导致的进食减少。不过，虽然Cotadutide的不良反应发生率与GLP-1单激动剂在优化给药方案之前高度相似，但是能否通过延长给药间隔减少胃肠道不良反应，还暂未可知。

静待佳音—其它双/多重激动剂

局势反转—GIPR激动剂

使用葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体(GIPR)激动剂治疗肥胖症和2型糖尿病曾广受质疑，因为GIP的促胰岛素作用在2型糖尿病患者中很弱。然而，在系列临床前研究中，长效GIPR激动剂可以减轻体重并改善全身能量和葡萄糖代谢，其机制可能是通过改善中枢瘦素敏感性。

管住嘴的好帮手—胰淀素

胰淀素(Amylin)又称胰淀粉样多肽(IAPP)，可通过饱腹感通路的中枢控制减少食物摄入。

AM833已经宣布两项临床试验的积极结果。每周进行一次治疗的IAPP类似物Cagrilintide也已成功完成Ib期试验，并且将在后续研究中，尝试与司美格鲁肽联合使用，这可能会增强长期疗效。

此外，几种双作用胰淀素和降钙素受体激动剂(DACRA)，Davalintide（AC2307）、KBP-088、KBP-089和KBP-042已被证明可在肥胖动物模型中诱导体重减轻。

食欲调节—肽酪氨酸酪氨酸

肽酪氨酸酪氨酸（PYY）是神经肽Y（NPY）家族的成员，与GLP-1以NYY 1-36的形式共同分泌，可减少啮齿类动物和人类的食物摄入量和体重。 

对NPY Y2受体具有较高亲和力的几种长效PYY类似物（NN9748和NNC0165-1875）已经完成了治疗肥胖症的I期试验，NNC0165-1875与司美鲁肽联合应用正在II期研究中进行评估。此外，礼来也宣布了一项使用PYY类似物治疗2型糖尿病的I期试验。

曾被诺华放弃:抗ActRII抗体

Bimagrumab起初的主攻方向为刺激骨骼肌生长，尽管已经被FDA授予突破性药物认证，但因在治疗散发性包涵体肌炎（sIBM）的临床试验中未能达到主要终点，成为诺华的弃子。

之所以用Bimagrumab治疗肥胖糖尿病患者，是因为又有研究显示，抑制ACTRII（激活素II型）能够激活棕色脂肪，增加能量消耗，改善代谢状况。

治疗性肽疫苗—胃饥饿素/生长激素释放肽

胃饥饿素(Ghrelin)作用于下丘脑调节食物摄取的关键区域，能够刺激食物摄入。

Cytos Biotechnology开发了一款阻止酰基胃饥饿素进入大脑(控制在血液里)的治疗性肽疫苗CYT009-GhrQb，目前已进入早期临床试验(I/II期)阶段。临床前研究发现，注射疫苗的老鼠(以高脂食品为主食)的体重增加比对照组减少15％。

值得注意的是，安进公司在DIO小鼠(II型糖尿病和肥胖模型)中测试了一种抗胃饥饿素单抗，但并未发现对体重和摄食产生长期有益的影响。

保护健康的小能手—线粒体解偶联剂

2，4-二硝基苯酚(DNP)等线粒体解偶联剂，在高浓度下具有细胞毒性。然而，这种效应是浓度依赖性的，在无毒的剂量下，线粒体解偶联可以保护细胞免于死亡。最近使用DNP控释制剂CRMP（控释线粒体质子细胞解偶联剂）进行的研究是实现增强治疗指数的重要尝试。

研究显示，口服药物BAM15增加能量消耗方面，显示出与DNP相似的效力，可以增加营养氧化，减少体脂肪量，而不会改变食物摄入量、体温或血液学毒性标志物。

不过，现在BAM15或其他相关方法是否会为治疗肥胖相关的合并症或体重过重本身提供大大增强的治疗安全性还为时过早。

多领域交叉—巨噬细胞抑制性细胞因子1(MIC1)

巨噬细胞抑制性细胞因子-1（MIC1也称为GDF15）在多种组织中以低浓度表达，但随着组织损伤、癌症、代谢疾病、心血管疾病和炎症的反应或与之相关而增加。

近期，GDF15被证明通过食欲抑制，可在生理上调节能量稳态和体重。不过，GDF15类似物是否对减肥管理有效和安全，只有通过人体研究数据，才能确定。

商业转化的摇篮—瘦素增敏剂

Amylin制药(被阿斯利康收购)瘦素类似物Metreleptin获得FDA和EMA批准，用于治疗脂肪营养不良，通过弥补瘦素的缺乏，抑制脂肪的代谢障碍。

然而，在常见、多基因、肥胖的情况下，这种激素几乎没有独立降低体重的能力。尽管，瘦素与普兰林肽(Amylin制药)的组合可在超重个体中诱导更强的体重减轻效果，但因安全性问题被再度搁置。

不过，临床前研究证实，与毒蜥外泌肽4、FGF21或GLP1/胰高血糖素联合使用后，瘦素反应性得到改善。Celastrol和Withaferin A等植物来源的小分子也已被证明可以通过改善瘦素敏感性来减轻体重。

小编有话说

控制体内多余的脂肪是这个充斥着加工食品的工业化时代中，最大的医疗保健挑战之一。目前，美国超过三分之一的成年人和20%的青少年患有肥胖症。我国成年居民超重率为34.3%，6岁以下儿童超重肥胖率达到10.4％。从全球流行病学来看，肥胖症的患者基数还在不断上升，但国际市场显示患者用药率只有1%左右。肥胖给现代医疗系统造成的财政负担相当可观，仅在美国每年就花费1900多亿美元用于治疗与肥胖有关的疾病。

相较于肿瘤药物等热门领域，减重药物仍然属于较为小众的赛道。去年岁末，CDE发布《体重控制药物临床试验技术指导原则》，打开了减肥药物研发审批长期未“撕开”的包装封条，对我国在研的针对单纯性肥胖的体重控制创新药提出建议，鼓励和推动了减重药物的研发。

作为唯二获批引入的减肥药物，尽管奥利司他并未退市，但是它在目前获批的长期治疗药物中，疗效最差，填补不了西布曲明退市造成的市场空缺。再加之，肥胖症与心血管疾病等领域产生的交叉应用，未来的市场空间给人以无限遐想。

新型抗肥胖药物似乎能够安全地实现可观和持续的体重减轻。目前进展最快的肠促胰素疗法作用于胰岛β细胞，通过促进胰岛素的合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌和恢复部分胰岛功能，以及抑制食欲和延缓胃排空，达到降脂减重的疗效。然而这样的作用原理有点“指标不治本”的意思，但是这确实增强了患者对于药物的粘性。自去年起，包括恒瑞在内的多家仿制药和创新药企业均宣布投入相关靶点在减重适应症方面的研发。这个长达20年未有显著进展的领域，似乎开始出现星火燎原的迹象。

走在前头的企业可以通过提高治疗依从性（疗效维持时间和给药方式）和心血管疾病等肥胖合并症领域的临床获益拓展，抢占“奥利司他仿制药”(原研已退出中国市场)未能填补的市场真空区域。而处在I/IIa期研究阶段的产品在寻找现有结构的疗效缺陷（仅通过在现有结构基础上做简单优化，很难超越）时，还需要环顾四周，以防处于临床前研究阶段的竞争对手通过提高与黑皮质素受体4(MC4R)等关键受体的结合特异性和或者直接靶向和肥胖程度直接相关的基因变异位点GPR75，实现弯道超车。

补充资料

1．Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov（2021）. DOI: 10.1038/s41573-021-00337-8

2．Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open（2021）. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.33457

3.  各个官网和国际会议公开资料