Seagen 8个ADC大盘点

前言

作为拥有已上市ADC药物数最多的药企，Seagen目前拥有3个自主研发的上市ADC，1个合作开发的上市ADC，另外还有4款正处于临床阶段的ADC，不管是自研还是合作开发，此8款ADC的linker-payload均采用了MC-VC-MMAE。

上市的自主研发的3款ADC分别为：BrentuximabVedotin（靶向CD30，2011年上市，商品名Adcetris）；Enfortumab Vedotin（靶向Nectin-4，2019年上市，商品名Padcev ）；tisotumab vedotin （靶向TF，2021年上市，商品名Tivdak）。1个合作开发的上市ADC为：Disitamab Vedotin（靶向Her2，2021年上市，商品名爱地希，荣昌开发）。

处在临床阶段的4款ADC分别为：Ladiratuzumab vedotin（靶向LIV-1，目前处于临床二期，与默沙东合作）；SGN-CD228A（靶向CD228，目前处于临床I期）；SGN-B6A（靶向ITB6，目前处于临床I期）；SGN-STNV（靶向STn，目前处于临床I期）。

  一、上市4个ADC

1.1 Adcetris     

Adcetris的抗体部分为 靶向CD30 的嵌合 IgG1 单抗—cAC10，DAR值为4。从2011 年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批6 个适应症。     cHL 的获批是基于一项多中心、单臂II期的临床（NCT00848926），在接受3周一次的1.8mg/kg Adcetris的102例自体干细胞移植后复发或难治性 cHL 患者中，ORR（客观缓解率）达75%，其中CR（完全缓解率）为34%，DCR（总体疾病控制率）高达96%。另外，mDoR（中位缓解持续时间）为6.7个月，mPFS为5.6个月，12个月 OS 为89%，值得一提的是对于 Adcetris 治疗后完全缓解患者（CR），mPFS 长达21.7个月。   sALCL的获批也是基于一项多中心、单臂II期的临床（NCT00866047），在接受3周一次的1.8mg/kg Adcetris的58例复发或难治性 sALCL患者中，ORR为 86%，其中CR高达57%，mPFS为13.3个月。    此两项适应症在2011年的获批结束了1977年以来HL和sALCL 无新药获批的历史，2020年ASH大会公布ECHELON-1和ECHELON-2两项 III 期临床试验的五年更新结果，奠定了Adcetris 针对 cHL 和sALCL 的一线治疗地位。该药于 2020 年5月在中国获批上市，用于治疗复发或难治性sALCL 或 CD30 阳性HL 成人患者。   销售额方面，2020 年 Seagen关于Adcetris 全球销售额高达6.59 亿美元，同比增长 5%，2021年Seagen全球销售为 7.06 亿美元，同比增长 7.1%。根据EvaluatePharma预测，2026年Seagen关于Adcetris的销售额会超过14亿美元，踏入重磅药俱乐部。         1.2Padcev   Padcev的抗体部分为 靶向 Nectin-4 的全人源 IgG1 单抗—(AGS-22C3)，DAR值为3.8。

2019年12月19日，FDA批准Seagen和Astellas联合开发的Padcev（enfortumabvedotin-ejfv）上市，治疗曾经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，2022年4月13，同适应症在欧盟获得批准。   目前获批的适应症是基于一项名为EV-301 III期临床数据（NCT03474107），先前接受过铂类化疗和PD-1/ L1抑制剂的608名晚期尿路上皮癌患者,1.25mg/kg的 Padcev (on Days 1, 8and 15 of a 28-day cycle)的OS为12.88个月(n=301)，传统化药组为8.97个月。Padcev的mPFS为5.55个月，优于化疗组的3.71个月；另外， Padcev的ORR达到40.6%，其中CR为4.9%DCR为71.9％，明显优于化疗组7.9%的ORR，2.7%的CR，53.4％的DCR。     在UC适应症上，Padcev还与K药进行了联用的临床研究，另外和IMMU-132(TROP2-ACD)联用的临床目前也处于I期阶段。   此外，Seagen还开展了关于膀胱癌相关的适应症，2022年2月15日，Seagen公布了Padcev一项名为EV-104的I期临床初步数据（NCT05014139 ），在已入组的不符合顺铂化疗的肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)的22名患者中，CR率高达36%。另外，和K药联用的治疗MIBC的两项III期也在开展当中，预计完成日期2026年。   在更多实体瘤适应症的拓宽上，2020年开启了一项EV-202的II期临床（ NCT04225117），计划评估包括转移性乳腺癌、转移性鳞状细胞癌、转移性非小细胞肺癌、转移性头颈部癌、转移性胃癌、转移性食管癌、口腔癌、咽癌、喉癌等在内的240名患者的药效，此项临床和Nectin-4在实体瘤的广谱表达有关。     市场方面，2021年Seagen关于Padcev的销售额为3.4亿美元，合作企业Astellas的销售额为1.24亿美元。随着后续适应症的拓宽及更多国家和地区的获批，2026年Padcev的全球销售额预计可高达39亿美元。         

1.3 Tivdak   

Tivdak的抗体部分为靶向TF的全人源IgG1单抗，DAR值为4。2021年9月20日，FDA批准Seagen和Genmab联合开发的Tivdak上市，用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。   

目前获批的适应症是基于一项名为 innovaTV 204 II期临床数据（NCT03438396），101例先前接受过铂类化疗和 bevacizumab的复发性或转移性宫颈癌患者,在接受3周一次的2mg/kgTivdak后，ORR为24%，其中包括7%的CR,mPFS为4.2个月,mOS为12.1个月。     

除了已获批的宫颈癌适应症，Tivdak目前正在同步开展几项其他实体瘤的II期临床，在一项2018年开启的名为InnovaTV 207的临床中（NCT03485209），评估了包括结直肠癌、鳞状非小细胞肺癌、外分泌胰腺腺癌和头颈部鳞状细胞癌在内的250例实体瘤患者，2022年3月公布的临床数据显示，ORR为16%，DCR，mPFS，mOS分别为58.1%，4.2months以及9.4months，整体这么看数据并不算太好，后续估计还得按癌种细分。另外2019年开启的名为innovaTV208铂类耐药卵巢癌的II期临床。     销售额方面，可能因为刚上市，2021Q4销售额仅300万，对未来销售额的预计也比Padcev低了一个数量级。          

1.4 RC48-ADC   

RC48-ADC的抗体部分为 靶向Her2的人源化单抗RC48，DAR值为4。2021年6月9日在中国获批，8月8日，Seagen以2亿美元首付款，以及潜在24亿美元总里程碑付款与荣昌生物达成一项全球独家许可协议，包括爱地希在一定地区内（主要指亚洲以外的其他区域）的全球开发和商业化的独占权。     Her2 ADC的综述推荐一篇荣昌生物2022年发表的《Noveldevelopment strategies and challengesfor anti-Her2 antibody-drug conjugates》文章。和第一三共的DS-8201相比，荣昌的RC48在乳腺癌、胃癌上药效并不如DS-8201,但在尿路上皮癌(UC)中药效显著。     2022年2月17日，荣昌生物公布了2mg/kgRC48-ADC联合3mg/kg PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的最新临床进展。此为一项名为RC48-C014的I期临床，在36名患者中，ORR高达75%，其中CR为15%；一线治疗mUC患者的ORR为80%。在HER2高表达( IHC3+)患者的ORR则高达100%，HER2（ IHC2+）患者为 77.8%，HER2（ IHC1+）患者为 66.7%，HER2（ IHC0）患者为 50%。而第一三共在2022年ASCO泌尿生殖器的癌症研讨会上公布的T-DXD联合O药治疗HER阳性UC临床试验DS8201-a-U105结果显示，在HER2  IHC 2+/3+阳性患者中（n=30），ORR为36.7，其中CR为13.3%。   RC48-ADC出海以后，当时尿路上皮癌的两家对比数据还未出，大家纷纷扬扬的在讨论Seagen为什么要买一个明显不如DS-8201的产品，最终都归结到Seagen可能对自家mc-VC-MMAE的技术情有独钟或者比较自信，而尿路上皮的数据出来后，参考Seagen本身已上市Nectin-4靶点的适应症，估计适应症上的考量因素也占了大的比重。    

二、一枝独秀的LIV1

2.1 LIV-1靶点和药物概述   

LIV-1属于锌转运体ZIP超家族，是一个跨膜蛋白。他们在组织的表达是异质性的，反映了他们的不同功能。其中，LIV1(ZIP6)蛋白主要表达在激素控制组织中，其表达对雌激素水平敏感。它首先在乳腺癌细胞系被鉴定为一种雌激素诱导基因，随后发现与HR阳性乳腺癌的相关。除了乳腺癌，还在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宫颈癌和子宫癌中检测到。 根据cortellis数据库显示，目前LIV1靶点处在临床阶段的仅有Seagen开发的Ladiratuzumab vedotin（研发代码SGN-LIV1A）,抗体部分为 靶向LIV1的人源化IgG1 单抗SLC39A6，Linker-payload为Seagen经典的mc-VC-MMAE，DAR值为4。适应症上，目前和默沙东K药联用的关于转移性TNBC（三阴乳腺癌）的适应症处于临床II期；一项包含8种实体瘤的II期临床，和一项关于转移性乳腺癌的I期临床。 2.2、Ladiratuzumab vedotin临床数据 

a. Metastatic triple-negative breast cancer 一项名为SGNLVA-002的Ladiratuzumab vedotin和K药联用一线治疗TNBC的Ib/II临床（NCT03310957）于2017.10开始，并在2020 AACR上公布了更新数据。疗效方面， dose-finding(Part A) 和expansion phase (Part B) 共7人接受了2mg/kg LV+200mg pembro,共44人接受了2.5mg/kg LV+200mg pembro，用药间隔均为3周一次。在经历2次用药前后评估的26名患者中，ORR为54%。安全性方面，3级以上不良反应包括中性粒细胞减少(16%); 腹泻、疲劳、低钾血症和黄斑丘疹(各8%); 腹痛、ALT升高和尿路感染(各6%)。该临床预计于2023年完成，共招募211名患者。  

b. Metastatic solid tumors 此为一项名为SGNLVA-005的II期临床试验，旨在评估3周一次2.5mg/kg的LV单药在8种不可切除实体瘤中的有效性和安全性。具体包括8组，分别为Cohort1:小细胞肺癌(SCLC);Cohort 2: 鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC-squamous); Cohort3: 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC-nonsquamous);Cohort4: 鳞状头颈部癌(HNSCC);Cohort5:食管鳞状细胞癌(esophageal-squamous);Cohort6: 胃食管胃交界处(GEJ)腺癌;在2020年时又增加了Cohort7:去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和Cohort8:黑色素瘤，该临床预计共招募264名患者，目前还没有临床数据公布。  关于转移性乳腺癌的临床尚处I期，暂时没有更多数据，不做详述。从8个不同癌种的适应症可以看出，LIV1也是一个广泛表达的TAA。下面我们具体对LIV的表达谱做个梳理。 

2.3 LIV1基因表达 

LIV1在多种肿瘤中则是显著高表达的，如乳腺癌（93%）、黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）、子宫癌、肺癌等。和其他很多ADC靶点一样，LIV1在某些正常组织中是有表达的，包括乳腺、睾丸、前列腺。  

在《深度挖掘Trop2 ADC——从生物学机制到临床开发现状》中，我们提到ADC药物的开发，要实现有效的活性，对细胞表面抗原的要求为至少需要10^4的抗原才能确保致死剂量的细胞毒性药物被递送到细胞内部。这里我们也汇总了不同细胞系表达LIV1的水平，所以不管从表达谱还是从抗原表达数量看，LIV1都确实是一个适合做ADC的优质靶点。  

表 不同细胞系表面LIV1抗原的表达量

三、临床I期6个靶点

2022.04.28 Seagen在FINANCIAL & BUSINESS UPDATE中更新了研发管线，又增加了3个在2022 Q1进入或即将进入临床I期的ADC. 话不多说，我们首先看一下最新的研发管线，红框框出来的5个在上面都做了详细介绍，现在我们对Early-stage Popeline中的6个ADC进行梳理，包括SGN-CD228A,SGN-B6A, SGN-STNV, SGN-PDL1V, SGN-B7H4V, SGN-ALPV。目前该6个ADC均还没有看到临床数据，所以本篇我们对临床前的数据进行解析，重点放在一个ADC在研发阶段的开发应该关注哪些点。 在2022年4月份的AACR大会上，Seagen以poster形式公布了SGN-B7H4V和SGN-ALPV两个ADC的临床前数据，两部分数据对应起来我们解析一下ADC的临床前研发。 3.1 SGN-ALPV SGN-ALPV的抗体部分h12F3靶向胎盘磷酸化酶ALPP和ALPP2,荷载MMAE，DAR值为4. 

a. SGN-ALPV靶点表达 

ALPP和ALPP2在多种实体瘤中高表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌、生殖细胞癌、非小细胞肺癌（adeno）、膀胱癌和胃癌。而在正常组织中，在胎盘中有表达，在肺和生殖组织中低表达。

该靶点抗原在实体瘤细胞表面的表达量如何呢？ 从抗原表达看，高表达细胞系表面ALPP/ALPP2抗原能到10的5次方的水平，是一个适合做ADC的优质靶点。

b. SGN-ALPV的亲和力   

ADC的结合主要取决于抗体，可以看到，SGN-ALPV与ALPP和ALPP2的亲和力都在nM级别,并且不与ALPI、ALPL非特异结合。    

c. SGN-ALPV的体外细胞活性

ADC依靠内吞作用进入细胞，溶酶体中裂解出MMAE后杀伤细胞。SGN-ALPV对几种表达ALPP/ ALPP2的细胞系的杀伤活性在ng/mL的水平。       

另外，ADCC和ADCP效应也有部分杀伤效应，这部分效应主要来自于抗体的Fc功能区域，但相较于ADC的payload的杀伤活性和bystander效应而言，这部分功能确实不占大头。所以，ADC并不会在这部分上做Fc改造增强ADCC效应的文章。       

d. SGN-ALPV的体内动物药效   

CDX模型中，3mg/kg，QW*3给药的SGN-ALPV能明显抑制NCI-N87（胃癌）和HPAC（胰腺癌）肿瘤模型的生长，对CAOV3（卵巢癌）的肿瘤CDX模型也有部分抑制作用。       

在卵巢癌的PDX模型中，5mg/kg，QW*3给药后，58%的老鼠获得了缓解（抑瘤率55%-100%）      

目前，SGN-ALPV的NCT05229900的临床已在招募当中。

3.2  SGN-B7H4V   

SGN-B7H4V的抗体部分H7B41001靶向免疫检查点配体B7H4, 荷载MMAE.   B7-H4靶点不必多说，在包括乳腺癌、卵巢浆液性癌、子宫内膜癌和胆管癌在内的一系列实体瘤中过表达，但在正常组织中的表达有限，使其成为ADC的一个有吸引力的靶点。B7-H4的ADC目前国内已有豪森、阿斯利康2家申报了临床。   

在单药治疗三阴乳腺癌(TNBC)的CDX模型中，SGN- B7H4V通过招募巨噬细胞起到杀伤肿瘤的作用。而关于TNBC的适应症，阿斯利康在2022 AACR上公布了其B7-H4ADC-AZD8205 I期临床的部分结果。         另外Seagen在临床前各项数据的披露看起来临床阶段更倾向于和PD-1联用来治疗。1mg/kg的SGN-B7H4V和0.3mg/kg的anti-PD-1 单抗联用，可以明显的提高小鼠中抑制肿瘤的效率，药效远好于3mg/kgSGN-B7H4V单药。       

3.3 SGN-CD228A   

SGN-CD228A的抗体部分hL49靶向CD228, 荷载MMAE。   

根据Cortellis数据库记录，目前关于CD228靶点的开发仅有Seagen一家。   CD228(也称为黑色素转铁蛋白、MELTF、p97和MF12)属于铁结合蛋白的转铁蛋白家族，是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白，并且最初被鉴定为恶性黑色素瘤细胞的97kDa细胞表面标记物。   CD228在大多数临床黑色素瘤分离物上过表达，并且在许多其他实体瘤中也有表达。关于CD228在不同肿瘤患者中（黑色素瘤、间皮瘤、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌）蛋白表达分析在专利WO2022031652A1都有详细表述，感兴趣可以仔细去看看。   

抗原表达上，CD228在不同细胞系的表达水平在10的4次方-10的5次方的水平。     结合活性上，SGN- CD228A的抗体hL49与CD228的亲和力为1.31*10E-10.      

动物药效上，1mg/kg SGN- CD228A在2中不同细胞系的CDX模型上均显示出了明显抑制肿瘤效率。

另外，值得一提的是，SGN-CD228A抗体筛选时做了改造考虑了不同pH下的结合活性。公众号之前对于此技术也做过详细介绍，     

3.4 SGN-B6A和SGN-STNV   

SGN- B6A和SGN-STNV目前均处于临床I期的阶段，相关的pre-clinical的数据在2021年的AACR上做了公布。  

SGN-B6A的抗体部分15H3靶向整合素β-6，它在许多实体肿瘤中过表达，并已被证明是多种癌症的不良预后指标。目前该靶点的ADC也只查到Seagen一家在开发。

SGN-STNV靶向STn(Sialyl-Thomsen nouveau)，目前该靶点进入临床的也仅有Seagen在开发，另外Siamab Therapeutics关于该靶点有一个CD3*STn的双抗及一个单抗在pre-clinical的阶段同时开发。     

3.5 SGN-PDL1V   

这个本篇不多说了，PDL1的开发目前非常多了已经。    

小结

Seagen的ADC全部梳理完毕，在梳理过程中也有一些意外收获，首先就是面对日新月异的管线更新，文章名字不能起的过早，技术层出不穷，而靶点随着技术的突破终能使树上可摘的成熟果实越来越多。

参考文献：   

[1] AACR2022, Poster NO. 1281. SGN-B7H4V shows immunomodulatoryactivity through induction of immunogenic cell death.   

[2] AACR2022, Poster NO. 1766. SGN-ALPV a novel, investigationalvedotin ADC demonstrates highly effective targeting of oncofetal phosphatasesALPP and ALPPL2 in preclinical models   

[3] WO2022031652A1. ANTI-CD228 ANTIBODIES ANDANTIBODY-DRUG CONJUGATES.   

[4] WO2021113697A1. ANTI-AVB6 ANTIBODIES ANDANTIBODY-DRUG CONJUGATES.    

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