脂质纳米颗粒（LNP）发明人：mRNA疫苗走红颇为戏剧性

素有“小诺贝尔奖”的盖尔德纳奖于今年4月公布了它的获奖名单，在备受瞩目的mRNA技术奖中，皮特·库里斯走入了人们的视野。

库里斯研究脂质纳米颗粒（LNP）递送系统已经将近五十年，在努力与机会的共同作用下，这项技术如今被用于mRNA技术中，用来递送RNA药物、疫苗或进行基因编辑。

正是由于库里斯对这项技术漫长的打磨，才使得高效、安全的mRNA疫苗成为了如今全球控制新冠大流行的最得力的工具之一。

在他看来，“脂质纳米颗粒-mRNA药物正在迅速引发一场医学革命，在未来，几乎任何疾病都可以使用基于mRNA的基因疗法进行治疗。我期待这样的时刻到来。” 

01

今年盖尔德纳获奖者：皮特·库里斯与卡塔林·卡里科以及德鲁·魏瑟曼一起摘得今年的盖尔德纳国际奖，自然不同凡响。他就是来自加拿大不列颠哥伦比亚大学生物化学和分子生物学系的教授——皮特·库里斯（Pieter Cullis）。

库里斯博士和卡塔琳·卡里科、德鲁·魏斯曼三人，因开创脂质纳米颗粒（LNP）药物输送工作，为新冠病毒mRNA疫苗提供了有效基础，在大流行时期挽救了许多生命。可以说，他们三人共同获得这一荣誉，是众望所归的。

库里斯研究脂质纳米颗粒（LNP）递送系统近五十年，LNP是一种重要的递送系统，随着mRNA疫苗走红，它也被公众所熟知，它是目前世界上开发新冠mRNA疫苗使用的主要递送系统。无疑，高效安全的新冠病毒mRNA疫苗成为了防控新冠大流行的重要工具。

在转化应用方面，库里斯还是 Acuitas Therapeutics 公司的创始人，该公司于2009年成立于加拿大温哥华，致力于研发脂质纳米颗粒（LNP）、mRNA 疗法以及核酸疗法的细胞内递送等。对此，库里斯表示， 他很早就开始研究如何让mRNA进入人体细胞且不被降解。

从一个未知的治疗方法，到全球数十亿人的免疫武器，再到未来的个性化治疗，他始终坚信，LNP有无限的开发前途。

面对如今的荣誉，库里斯认为，他从来没有想过自己的好奇心会在疫苗的开发中发挥关键作用，而现在这些疫苗却已经实实在在的使全球亿万人从中受益。

他的故事告诉我们： 科学的探索可能仅仅从一个问题开始，希望我们对科学研究保持信心，因为不论多么普通的研究，也可能在未来改变世界。

2021年9月，皮特·库里斯在接受《自然》的一篇采访中，梳理了从脂质到脂质纳米颗粒再到mRNA疫苗的历史与未来。

问：是什么促使了你研究脂质？

库里斯： 在牛津大学做博士后时，我从物理学转向了生物化学，当时我对脂质或细胞膜还一无所知。后来在与同事的合作中，我接触到了生物膜中脂质的结构性质，从那时开始，我就被脂质的多态性深深地吸引了，我们发现，这些脂质在生命的基本膜融合过程中发挥着重要的作用，如在受精和细胞内囊泡运输过程中也发挥重要作用。

问：你是如何设计出基于脂质的递送系统，并使mRNA治疗成为可能？

库里斯：20世纪80年代时，我在英属哥伦比亚大学（UBC）建立了实验室，对脂质不对称的功能后果产生了兴趣。由于我很好奇能否通过产生脂质不对称性来响应跨双层离子梯度，如pH梯度，所以我们就设计了具有pH梯度的双层囊泡，并通过包含“带电离阳离子脂质”，以中性形式或带正电荷形式存在。在表现出pH梯度的囊泡中，这种脂质优先分布到经历较低pH的脂质单层，从而产生脂质不对称性。   不过我们也走过弯路。在当时的研究中，我发现可以将抗癌药物装入具有pH梯度的双层囊泡中，并与四名资历较深的博士后共同发现了Inex制药开发脂质体抗癌药物。然而十年后，我们却因为资金短缺，而无法将药物注入脂质体。因为这个，我们不得不去做基因治疗。   能够有效地封装带高电荷的核酸基药物的唯一方法是使用阳离子脂质。当时可用的阳离子脂质都带正电荷，而且体内毒性很高，所以我们必须找到一种替代方法。幸运的是，我们尝试了用于脂质不对称研究的可电离阳离子脂质，发现如果我们在低pH下加载核酸聚合物 ，其中可电离脂质带正电荷，当pH提高到生理pH值时，核酸有效载荷被保留，而且这些系统的毒性也要小得多。

问：你们的药物开发经验有哪些？

库里斯：开发一种药物，需要比学术系统更多的资源，除此之外，还需要一个在学术界长期保持世界领先水平的科学团队，这是很难的。所以我致力于开创公司，从一开始就把那些优秀的科学专家聚集在一起。这些公司后来在新冠病毒mRNA疫苗的开发进化过程中发挥了关键的作用。从2005年到2012年，在与Alnylam Pharmaceuticals的合作中，我们一起合成了300多种可电离的脂质，并将这些脂质纳米颗粒-sirna系统在肝脏中沉默基因的效力提高了3个数量级以上。   2012年，Acuitas开发含有mRNA的脂质纳米颗粒系统，在肝脏中表达蛋白质。我们认为，如果可以传递siRNA进行“基因沉默”，也许我们就可以传递mRNA进行基因表达。后来发现这是有效的，并且Acuitas已经发出了越来越强大的在肝脏中进行基因表达的脂质纳米颗粒-mRNA系统。在2014年时，宾夕法尼亚大学的魏斯曼有幸联系了我们，他想尝试将我们的系统作为疫苗。可以说，上述的这些方法效果非常出色，它们的成功为mRNA技术铺平了道路。

问：脂质纳米颗粒用于核酸传递的优势是什么？

库里斯：使用脂质的乐趣之一是，你可以利用自然所提供的东西。脂质具有惊人的材料特性，高度灵活、可生物降解，还可以利用生物工艺进行设计。与其他递送系统相比，其优势是深远的，如其他合成系统受到加载效率差、不均匀性和免疫反应问题的阻碍等，但脂质纳米颗粒在这方面却有着自己的优势。

问：你对未来新冠病毒mRNA疫苗发展有何预期？

库里斯：尽管我们花了几十年的努力来证明LNP可能是有价值的传递系统，甚至直到一年多前，脂质体和脂质纳米颗粒还不出名。 我们没有想到，应对全球紧急情况时，它们以如此戏剧性的方式得到了证明，如今，脂质纳米颗粒正在进入数十亿人的手臂，这让我非常高兴。 我认为脂质纳米颗粒-mRNA药物正在迅速引发一场医学革命，在未来，几乎任何疾病都可以使用基于mRNA的基因疗法进行治疗。我期待这样的时刻到来。 参考资料 ： https://doi.org/10.1038/s41578-021-00379-9 https://gairdner.org/