尿石症的营养疗法 （10）：低尿柠檬酸盐/镁/钾

低尿柠檬酸盐/镁/钾

      柠檬酸盐是尿液中最丰富的有机离子，是草酸钙和磷酸钙成核的有效天然抑制剂。大多数口服摄入的柠檬酸盐转化为碳酸氢盐，赋予碱负荷，这可能导致尿pH值增加，具体取决于伴随的酸负荷。

低枸橼尿症

     柠檬酸盐是尿液中最丰富的有机离子，是草酸钙和磷酸钙成核的有效天然抑制剂。大多数口服摄入的柠檬酸盐转化为碳酸氢盐，赋予碱负荷，这可能导致尿pH值增加，具体取决于伴随的酸负荷[1]。

     酸负荷和酸中毒增加肾小管对柠檬酸盐的重吸收，而碱负荷和碱中毒可减少其吸收，从而增加尿柠檬酸盐的排泄。此外，补充柠檬酸盐时发生的全身碱化可减少钙的排泄。这种效应对于增加尿液pH值也很重要，从而降低尿酸和胱氨酸基结石的风险[2]。

     关于正常尿枸橼酸盐排泄的定义存在一些争议。女性的尿枸橼酸盐测量值往往高于男性，尤其是在绝经前[3]。尽管存在性别差异，但一些人认为两性尿液柠檬酸盐的正常剂量均大于320mg[3]。其他人则认为正常限值更高，男性每日超过450mg，女性每日超过550mg[4]。

低枸橼尿症被认为是更常见的代谢诊断之一，可能仅次于高钙尿症。综述了低枸橼尿的5个主要病因：

1.远端肾小管性酸中毒（RTA;1型）：该病症患者远端肾小管氢离子排泄受损，伴有非阴离子间隙代谢性酸中毒和碱性尿。酸中毒导致钙和磷酸盐从骨骼中释放出来，随之而来的是这些离子的肾脏排泄增加，所有这些都增加了磷酸钙沉淀的倾向。酸中毒还导致近端肾小管对柠檬酸盐重吸收的增加。高达70%的远端RTA成人有肾结石[6]。大约 80% 的 RTA 患者是女性。这些患者可能进展为肾功能不全。这种疾病的实验室标志是尿枸橼酸盐低（24小时尿柠檬酸盐小于100mg /天），尿液pH值不适当高（6.5或更高）。RTA患者将无法在一夜之间将尿液酸化，尿液pH值应不低于5.5。低钾血症、高氯血症和非阴离子间隙酸中毒在血清检查中通常很明显。血清碳酸氢盐通常停留在青少年中期。

2.慢性腹泻状态 ：慢性腹泻病患者的实验室检查结果与肠道高草酸尿症患者相似。碳酸氢盐重吸收发生在结肠中;由于腹泻缩短了通过结肠的运输时间，碳酸氢盐没有被有效吸收。这种碳酸氢盐消耗导致慢性代谢性酸中毒，随后减少尿枸橼酸盐排泄。因此，由于腹泻相关的液体丢失，这些患者可能会表现出尿柠檬酸盐排泄的中度减少，并伴有低尿量[7]。

3.噻嗪类诱导的低枸橼尿症 ：噻嗪类药物治疗的副作用之一是低枸橼酸尿症的发展。该缺陷可能继发于低钾血症和由此产生的细胞内酸中毒，后者可能在长期使用噻嗪类药物治疗后发生[8]。因此，用噻嗪类药物治疗的结石形成剂应筛查低枸橼尿症 。

4.特发性低枸橼尿症 ：特发性低枸橼尿症患者包括所有24小时尿枸橼酸盐小于550mg（男性）或450mg（女性）的患者，如果没有任何先前记录的疾病状态。

5.药物诱导 ：碳酸酐酶抑制剂，如托吡酯和乙酰唑胺，可减少尿枸橼酸盐的排泄，因为它们在一些患者中诱导代谢性酸中毒[9]。这导致更高的柠檬酸盐重吸收和更少的排泄。

低枸橼酸盐尿症的营养治疗

     许多病症可减少尿枸橼酸盐的排泄，使结石形成易发生。低钾血症、代谢性酸中毒、高酸负荷饮食、极端运动、低镁血症、感染、雄激素、饥饿和碳酸酐酶抑制剂与尿枸橼酸盐排泄减少有关。治疗通常包括治疗基础疾病（远端RTA，慢性腹泻病等）和给予柠檬酸盐。 远端RTA ：柠檬酸钾治疗可纠正远端RTA患者发现的代谢性酸中毒和低钾血症[6  ]。柠檬酸钾能够恢复正常的尿柠檬酸盐，降低尿饱和度并抑制钙盐的结晶。它通常导致草酸钙的尿饱和度持续下降（由于尿钙的减少和柠檬酸钙的复合）。 长期以来，柑橘汁一直被认为具有抗岩石生成潜力，因为它们是膳食柠檬酸盐的极好来源。富含柑橘类水果和果汁的饮食是“预防结石”的常见处方。柠檬汁和酸橙汁含有最高浓度的柠檬酸（分别为1.44克/盎司和1.38克/盎司）、葡萄柚汁中间体（0.75克/盎司）和橙汁（0.27克/盎司）[10  ]。据报道，新鲜番茄汁也含有相当数量的柠檬酸盐[20  ]。然而，尽管柠檬酸盐、酸橙、柠檬或柠檬水含量较高，但通常不会增加尿pH值（增加0.1分），而橙汁会增加0.6-0.8分，类似于柠檬酸钾[1  ]。大多数研究一致表明，摄入大量食用的柑橘类水果（柠檬，橙子，葡萄柚）会增加尿柠檬酸盐。然而，由于其相对较高的热量负荷和果糖含量，不常规推荐大量的橙汁。有趣的是，前瞻性观察性流行病学研究发现了矛盾的结果，例如橙汁的“最小保护”作用和葡萄柚汁的“产石”作用[1，11  ，12  ]。 由于尚不清楚的原因，男性和女性每天每食用240毫升葡萄柚汁，结石风险增加至44%  。      

     柑橘汁的另一个好处是，如果食用低糖、低热量的配方，则总体上液体消耗量的必要增加，从而增加每日尿量并降低尿液过饱和度[2  ]。由于任何引起系统性碱中毒的有机阴离子都会增加柠檬酸盐的排泄，因此苹果酸盐也可能增加尿枸橼酸盐。最近，美国泌尿外科协会（AUA）发布了关于肾结石药物管理的指南（见表9.1  ）。他们建议鼓励钙结石和尿枸橼酸盐相对较低的患者增加水果和蔬菜的摄入量，并限制非乳制品动物性食物[16  ]。然而，没有建议选择水果或蔬菜类型的偏好，也没有提到建议的用量。自我分配饮食更接近于富含水果和蔬菜的停止高血压饮食方法（DASH）式饮食的患者，肾结石风险显着降低[17  ]。 表9.1 与柠檬酸盐，镁和钾在肾结石中的作用有关的证据。流行病学证据综述的结果     

      非柑橘类水果，如菠萝和蔓越莓也可能富含柠檬酸盐。然而，蔓越莓提取物对尿液柠檬酸盐排泄的影响是可变的，并且可能增加草酸盐的排泄，这可能是由于草酸盐的存在或抗坏血酸在体内转化为草酸盐[18  ，19  ]。最后，各种甜瓜（富含钾、柠檬酸盐和苹果酸盐的非柑橘碱性水果）的尿枸橼酸盐排泄增加，类似于橙子提供的，因此代表了治疗低枸橼石形成剂的另一种饮食替代方案[21  ]。    一些商业口服补液溶液含有较高的pH和柠檬酸盐浓度，并导致香尿和尿pH值升高[22  ]。然而，这些运动饮料可能含有过多的卡路里和果糖，不能成为预防结石的首选饮料。果汁中维生素C的添加量也是一个问题，因为它转化为草酸盐，尽管与维生素C补充剂相比，其添加量并不高[19  ]。

低镁血症低镁尿症

     镁（Mg）是细胞内液（ICF）中第二丰富的阳离子。它参与大多数代谢过程。此外，它还在DNA和蛋白质合成中发挥作用 。镁参与线粒体功能的调节，炎症过程和免疫防御，过敏，生长和压力，以及神经元活动，心脏兴奋性，神经肌肉传递，血管舒缩张力和血压的控制。 膳食Mg的肠道吸收主要发生在远端小肠和结肠中。各种因素会改变肠道镁的吸收。除了高镁摄入量外，高膳食磷酸盐摄入量也是抑制性的，高植酸盐消耗也是如此。镁主要由肾脏消除。在正常情况下，肠道分泌和汗液的损失可以忽略不计。      

     镁缺乏症被定义为身体总镁含量的降低。镁的饮食摄入不足通常与明显的镁缺乏有关，因为肠道能够增加镁的吸收，肾脏能够保存镁。然而，长期和严重的饮食镁限制低于0.5 mmol/天可导致有症状的镁缺乏症。潜在的原因通常是胃肠道疾病，特别是吸收不良综合征和大面积切除小肠。在没有镁补充剂的情况下长时间管饲和过度使用不含镁的泻药也可诱发低镁血症。肾脏丢失主要由于使用利尿剂而发生（图9.1  ）。 图 9.1

  低镁血症的原因     

     低镁血症（可变定义为 24 小时尿 Mg <60 mg）可能由低镁血症引起。中度至重度镁耗竭的其他临床表现包括全身无力和神经肌肉过度兴奋伴反射亢进、腕散痉挛、癫痫发作、震颤和很少的手足搐搦。心脏检查结果包括 QT 间期延长和 ST 段压低。镁缺乏症也可能与低钙血症（甲状旁腺激素 （PTH） 释放和终末器官反应性降低）和低钾血症（尿丢失）有关。

低镁钙肾结石

     低镁钙肾结石的特征是尿镁低、低枸橼尿和尿量低。镁在草酸盐结合中充当钙的竞争对手。然而，草酸镁（MgOx）比草酸钙（CaOx）更易溶解，分别为0.07 g / 100 mL和0.0007 g / 100 mL;因此MgOx在生理尿液浓度下不会形成结石。由于Mg在肠道和尿液中与Ca在草酸盐结合方面与Ca竞争，因此尿液中Mg/Ca的比例已被用作结石风险的估计[23  ]。 此外，Mg与另一种抑制剂柠檬酸盐联合使用比单独使用任何一种药物都更有效。Mg柠檬酸盐减缓了晶体生长速率、成核速率和过饱和度[24  ]。另一项研究发现，单独补充Mg没有效果，但Mg与柠檬酸盐一起增加pH值并降低尿液中刷子的相对饱和度[25  ]。最近，Mg和植酸盐的混合物显示出延缓草酸钙结晶的协同作用[26  ]。 Mg降低CaOx结石风险的第二种方法是通过其对草酸盐吸收的影响。尽管MgOx的可溶性是CaOx的100倍，但它仍然相对不溶。由于这种性质，Mg在肠道中结合草酸盐并减少其吸收[27  ，28  ]。

低镁血症的营养疗法

    已经提出了支持使用口服镁（Mg）盐的几种益处。首先，较高的尿Mg排泄可能会降低草酸盐与钙复合的可用性，因为Mg与草酸盐结合以在尿液中形成相对可溶的复合物。其次，较高的尿Mg浓度会导致更有利的镁钙比，这种情况可以相对防止结石形成。最后，Mg通过螯合柠檬酸盐降低肾小管柠檬酸盐的吸收，从而增加尿柠檬酸盐的排泄  。  几种Mg盐已被用于治疗结石病。氧化镁（MgOx）和氢氧化镁吸收不良，仅导致尿草酸盐轻度降低，尿镁适度增加[29  ]。此外，在补充氧化镁期间，尿钙水平增加[31  ，32  ]，因此氧化镁不会显着降低草酸钙的尿饱和度。Mg的更可溶性形式是氯化物，葡萄糖酸盐，天冬氨酸盐和柠檬酸盐。枸橼酸Mg在口服负荷后2-4 h使Mg/Cr比率翻了一番，而MgOx仅使该比率增加了3%  。       

     已经开发了一种新的镁制剂（柠檬酸钾镁）。它在同一片剂中提供镁和柠檬酸盐。这种柠檬酸钾镁制剂已被证明可以提供与其他制剂一样多的生物可利用钾。Ettinger 报告了一项随机双盲柠檬酸钾镁与安慰剂试验的结果。在这项研究中，64个复发性结石形成者被随机分配每天接受安慰剂或钾镁柠檬酸盐（42 mEq钾，21 mEq镁和63 mEq柠檬酸盐），长达3年。结果是，63.6%接受安慰剂的受试者和12.9%接受柠檬酸钾镁的受试者形成了新的结石[33  ]。与安慰剂相比，柠檬酸钾镁治疗失败的相对风险为0.16。他的结论是，柠檬酸钾镁有效地预防了草酸钙结石的复发，并且可以依靠它在3年内提供高达85%的保护。 使用镁盐预防肾结石的几个局限性如下： 

（一）    胃肠道不耐受 – 镁治疗的潜在副作用是腹泻，但片剂形式的镁很少促进腹泻。 

（二）Mg缺乏症在成石剂中相对罕见。即使Mg盐被很好地吸收并增加尿Mg，大多数患者也已经有足够的尿Mg来将结晶降低到其最小电位[  23  ]。Mg缺乏症患者通过24小时尿液检测确定，随后的检测可以评估治疗的充分性。 

（三）如果饮食中含有绿叶蔬菜和全谷物，则膳食镁不太可能缺乏，因为镁是叶绿素中的主要矿物质。膳食镁的其他膳食来源包括巧克力和坚果。   

     尽管关于镁盐益处的临床和实验室数据相互矛盾，流行病学证据支持镁增加在预防有症状的肾结石方面的可能有效性。Taylor等人对45，619名男性进行了随访，为期14年，每4年进行一次饮食评估[40  ]。经过多变量调整后，镁摄入量最高五分之一（超过450mg /天）的受试者与最低五分之一（小于314mg /天）相比，结石形成的相对风险为0.71。因此，这种降低的风险支持镁缺乏症患者的镁补充剂。

钾在低尿枸橼酸盐中的作用

     50多年前，Fourman等人将缺钾与尿枸橼酸盐水平的降低联系起来。钾耗竭导致细胞内酸中毒，进而降低肾小管腔的pH值  。肾小管pH值的降低会增加柠檬酸盐的重吸收，从而降低柠檬酸盐的尿液浓度。有流行病学证据表明，钾摄入量越高，尿石症的发病率越低（RR 0.49–0.54）  。据估计，尿钾每增加20 meq/d，尿钙减少17mg/d，[40  ]。另一个潜在的好处是，钾含量高的食物通常充满碱，这可能会进一步刺激尿柠檬酸盐排泄。此外，结石形成剂被认为钠钾比显著升高[41  ]。最后，碱性柠檬酸盐（特别是钾盐）在预防复发性尿石症方面的显着有益作用已得到充分证实。一些研究已经证实了这一点，其结果证明了这些饮食建议是合理的，这些建议包含在几份预防肾结石指南中  。

结论

     柠檬酸盐是钙肾结石形成的有效抑制剂。低枸橼尿可能是钙结石形成最常见的危险因素，膳食补充柠檬酸盐可增加尿枸橼酸盐水平，有助于抵消这种风险。钾耗竭导致低枸橼尿。在低钾水平（血清或 24 小时尿液）的患者中，纠正低钾将有助于纠正低枸橼尿。尿镁水平升高与尿柠檬酸盐水平升高相关。在低枸橼症患者中，镁补充剂可提高柠檬酸盐水平。  柠檬酸盐代谢受镁和钾的影响。需要通过补充使钾和镁正常化，是治疗低枸橼尿的重要辅助手段。