肺癌微小残留病灶（MRD）最新研究成果发布

微小残留病灶（MRD）是肿瘤根治后复发的主要原因，最初用于血液系统恶性肿瘤。近年来，实体瘤MRD检测技术及临床研究取得飞速进展，国内外多个大型临床研究表明基于ctDNA检测的MRD状态与复发风险密切相关，可靠的检测技术获得的MRD是一个良好的预后指标。

近日， 广东省人民医院吴一龙教授团队 和吉因加合作开展的大型肺癌MRD前瞻性研究成果荣登国际顶级期刊Cancer Discovery杂志（IF：39.397）。 该研究通过动态监测中 MRD的超高阴性预测值定义了潜在治愈人群 ，发现术后MRD阴性人群无法从辅助治疗中获益，阐明术前Nonshedding肿瘤的存在不影响术后MRD监测，同时探索了II/III期肺癌术后MRD转阳的高风险期。

基于ctDNA的高灵敏性MRD检测，可以准确区分患者预后，但是不同时期肺癌的MRD应用，仍然面临诸多挑战。

这项前瞻性研究聚焦早中期可手术的非小细胞肺癌，对以下几个重要问题进行了探索和验证。

一、MRD检测持续阴性人群的长期生存如何？MRD的阴性预测价值在哪里？

术后单个节点（Landmark）检测阴性患者的预后显著优于阳性患者（HR=0.08，95%CI：0.02-0.33），动态监测可以进一步提升预测准确性，NPV（阴性预测值）和PPV（阳性预测值）分别达到96.8%和89.1%。也就是说，96.8%的MRD检测持续阴性的人群在随访期内一直未复发，并且与临床分期无关，从而定义了潜在治愈人群，对未来早期肺癌治疗具有重要应用价值。

图1. 术后MRD持续阴性定义潜在治愈人群 

二、MRD检测能否预测辅助治疗获益？     

研究发现，术后Pre-adjuvant节点MRD检测阳性的患者，辅助治疗能够显著改善其DFS，但是对于MRD阴性的人群，辅助治疗无获益。这提示MRD阴性人群的肿瘤负荷极低（接近治愈），辅助治疗有可能是非必需的。       

图2. 术后MRD阴性患者不能从辅助治疗中获益     

三、Nonshedding肿瘤在多大程度上影响肺癌MRD监测？       

已有研究将术前ctDNA-MRD检测阴性定义为Nonshedding肿瘤，此次研究新增比较了11例I期患者切除肺叶静脉残端血和外周血的ctDNA检测结果，发现两者的一致性为100%，其中6例患者在静脉残端血及外周血中均检测不到ctDNA，说明肿瘤Nonshedding的确存在，多种因素会影响ctDNA释放。

图3. 增加的11例I期患者两次外周血和静脉残端血的ctDNA检测结果比较   

分析显示，14例术前ctDNA阴性、术后复发的患者术后都准确检测到MRD（Sensitivity：100%），所以术前能否检测到ctDNA并不影响术后的MRD监测。     

但同时该研究发现，5个单纯脑转移患者中，仅有一例longitudinal MRD阳性，灵敏度仅有20%，单纯脑转移的解剖学因素仍然是影响MRD监测的重要因素。

图4. 复发患者术后MRD监测与术前ctDNA检出的关系     

四、早期肺癌术后MRD转阳或复发的高峰期是在什么阶段，随后风险逐渐降低？   

对于复发风险比较高的II-III期患者，分析发现  患者MRD转阳或者复发的高峰出现在术后18个月左右。 目前一般建议术后MRD监测跟随患者复诊同步进行，但是对于监测截止时间无明确界定，这一研究结果提示至少应该监测至术后18个月，随后复发风险逐渐降低，持续未转阳的患者有可能代表接近治愈的人群。  

图5. II-III期患者出现MRD转阳或者复发的高峰是18个月  

引领肺癌治疗新时代的标志物：微小残留病灶（MRD）

近些年，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为评估微小残留病灶（MRD）的研究对象在肺癌中的证据不断积累，其价值及应用前景逐步开发当中，肺癌MRD作为划时代的标志物，已然蓄势待发。