精准前沿丨中国急性呼吸道感染的病原学和流行病学特征

本期《精准前沿》栏目分享由中国疾控中心发表在Nature Communications（IF=12.12）上的一篇研究[1]，该研究发布了从2009年到2019年期间，231,107名符合条件患者的病原学和流行病学特征。这些数据表明，我国急性呼吸道感染患者在人口统计学、地理位置和发病季节应突出不同的诊断、预防和控制重点。

研究背景

急性呼吸道感染是全球第四大死亡原因，2016年导致全球近300万人死亡（每10万人中有40人死亡）。其中，包括肺炎和毛细支气管炎在内的急性下呼吸道感染（急性下呼吸道炎）已成为儿童住院和住院死亡的主要原因，特别是在低收入和中等收入国家。

在过去十年中，许多研究报告了导致急性呼吸道感染或肺炎的呼吸道病原体，但由于不同的地域、季节、人口等因素，导致病原体谱差异较大。由于诊断技术的差异，不同研究之间的结果也难以进一步比较。

在中国，通过国家流感监测网络、中国法定传染病疾病防治信息系统，专门对流感、麻疹、腮腺炎、百日咳、结核病、猩红热进行了呼吸道传染病监测。2009年中国疾病预防控制中心启动了一个全国性项目，建立主动监测网络。截至2019年底，已经积累了十多年的数据。本研究利用这些数据，确定了在covid-19大流行之前，中国所有年龄段的急性呼吸道感染的病因和流行病学特征。

研究结果

1.  入组样本信息

来自106个城市的277家医院和92个标准实验室的231,107例急性呼吸道感染病例纳入最终分析。110,058例患者接受了8种病毒检测，26,757例接受9种细菌性病原体检测，13,524名患者接受包括所有病毒和细菌的17种病原体检测。在这三组患者的基础上，按年龄组和肺炎状态（以下简称肺炎与非肺炎）比较阳性率和病原体谱信息。

图1. 医学与实验室分布

2. 病原体阳性率

34.8%的8种病毒病原体检测患者至少有一种病毒检测阳性，在儿童中确定的比率最高（46.9%）。性别间的阳性率具有可比性（男性35.8%，女性33.8%），住院患者的阳性率明显高于门诊患者(37.2% vs 30.7%)。

25,014例肺炎患者进行了所有病毒性病原体检测，9654例（38.6%）至少有一次阳性检测，高于非肺炎患者（33.6%）。儿童肺炎患者的发病率明显高于非肺炎儿童患者(57.9% vs 42.9%)，其他年龄组的发病率一致或更低。

9种细菌病原体检测患者中22.8%至少有一种阳性细菌，学龄儿童（30.9%）最高，其次是儿童（23.9%）、老年人（21.3%）和成人（20.3%）（表1）。性别之间的阳性率具有可比性(男性22.9%，女性22.7%，P>0.05)，住院患者显著高于门诊患者(23.7% vs 17.8%)。共有9395例肺炎患者进行了所有细菌性病原体检测，2851例（30.3%）患者中至少有1例阳性结果，显著高于非肺炎患者。在每个年龄组中，肺炎比非肺炎的阳性率更高，学龄儿童的差异最大。

在13,524名接受所有病毒和细菌检测的患者中，23.3%（3157/13,524）患者合并感染超过两种病毒或细菌，合并感染率最高的是儿童（34.3%），其次是学龄儿童（21.4%）、老年人（13.1%)和成人（12.3%）（表1）。男性患者的合并感染率略高(24.1% vs 22.1%)，住院患者也略高于门诊患者(25.3% vs 11.8%)。在所有17种病原体检测的5900例肺炎患者中，合并感染率为28.5%，显著高于非肺炎患者（19.3%）。

表1. 患者中病毒和细菌性病原体的阳性率和病毒-细菌合并感染率

3. 病原体谱

根据病毒阳性检测的比例，最常见的病毒病原体是流感病毒(IFV）(占总阳性检测的28.5%），其次是呼吸道合胞病毒(RSV)（16.8%）、人鼻病毒(HRV)（16.7%）、人副流感病毒(HPIV)（13.1%）、人腺病毒(HAdV)（10.3%）、人冠状病毒(HCoV）（5.8%）、人博卡病毒(HBoV）（4.6%）和人偏肺病毒(HMPV）（4.1%）。

图2. 所有样本中病毒阳性率

进一步的IFV基因分型分析显示，IFVA占主导作用，占总基因分型患者的58.3%，而IFV-B和IFV-C（分别占29.1%和0.9%）。在RSV中，RSV-A和RSV-B分别占总基因型的45.5%和32.9%。在HPIV基因型分析中，以HPIV-3（56.4%）为主，其次是HPIV-2（16.9%）、HPIV-1（16.1%)、HPIV-4（10.5%）。

进一步的年龄特异性分析显示，RSV是儿童中发现的最高病原体（25.7%），其次是HRV（17.4%）、HPIV（15.8%）、IFV（14.2%）和HAdV（10.7%）。

图3. 不同年龄样本病毒阳性率

肺炎患者中排名前五的病毒与非肺炎患者相同。

图4. 肺炎与非肺炎样本病毒阳性率

根据细菌阳性检测的比例，肺炎链球菌是最常见的细菌，占总阳性检测的29.9%，其次是肺炎支原体（18.6%)、流感嗜血杆菌（15.8%）、肺炎克雷伯菌（12.5%）、铜绿假单胞菌（11.4%）、金黄色葡萄球菌（8.9%）、肺炎衣原体（1.6%）、嗜肺军团菌（0.9%）和GAS属。

图5. 所有样本细菌阳性率

儿童排名靠前的5种病原菌为肺炎链球菌（38.5%）、流感嗜血杆菌（20.3%）、肺炎支原体（18.8%）、金黄色葡萄球菌（9.7%）和肺炎克雷伯菌（7.4%）。在学龄儿童中，肺炎支原体排名第一。在成人和老年人中，铜绿假单胞菌排名上升（即成年人：肺炎链球菌、肺炎支原体、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌，老年人：肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌）。

图6. 不同年龄样本细菌阳性率

对于儿童肺炎，排名靠前的细菌性病原体与非肺炎保持不变，流感嗜血杆菌的排名从第三上升到第二。当将所有年龄组放在一起时，在肺炎组和非肺炎组之间观察到相同的细菌性病原体的频谱。

图7. 肺炎、非肺炎样本细菌阳性率

最常见的合并感染的是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎分枝杆菌和HRV，不同年龄组的模式不同。儿童的主要合并感染为HRV-肺炎链球菌，学龄儿童主要是肺炎链球菌-肺炎支原体，成年人为IFV-A 和流感嗜血杆菌，老年人主要为流感嗜血杆菌和肺炎链球菌。

值得注意的是，与IFV-A相关的相互作用大多是阴性的。HPIV-2与HAdV，HCoV、HPIV-3，HBoV、HPIV-3，HMPV、HCoV之间存在正相互作用。相比之下，病毒与细菌之间的相互作用多为阳性，主要涉及肺炎链球菌(HRV和HCoV)和肺炎克雷伯菌(HRV和HMPV)。在细菌中，肺炎链球菌和肺炎支原体与其他细菌共存的可能性较小。病毒-细菌相互作用仅发生在肺炎支原体，发生在肺炎支原体和IFV-A之间。

图8. 共感染以及相互作用

4. 年龄特定的阳性率趋势

8种病毒病原体中，IFV及其IFV-a和IFV-b亚型在学龄儿童或成人中的阳性率高于老年人或儿童。不同年龄表现了不同特征，例如：IFV以趋向学龄儿童为特征，学龄儿童患者的发病率最高。

细菌方面，肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌。随着儿童年龄的增加而下降。相反，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌呈老年趋势，其阳性率随着患者年龄的增加而增加。

图9. 不同年龄阳性率趋势

5. 时间趋势和季节性

除2018年外的所有研究年份中，IFV的阳性率高于其他病毒。与病毒不同的是，没有观察到被测细菌的阳性率趋势。IFV、RSV和HPIV亚型阳性率具有较高的年份规律性。IFV-A和HPIV-3是主要的亚型组成，而RSV-A和RSV-B呈交替出现的趋势。

图10. 时间趋势以及季节趋势

中国南方和北方地区病毒的季节性趋势有所不同。总体而言，中国北方地区的季节性较为明显。IFV-A在寒冷的月份（10月至次年1月）流行，在中国北方有一个高峰；相比之下，在中国南方，1月和8月出现了两个高峰。中国北方和南方的IFV-B阳性率相似，从12月流行到次年3月。HPIV-1、HPIV-3、HPIV-4的流行期均为4-7月和南方地区的温暖月份，HPIV-2未见流行高峰。夏季HBoV、HCoV、HRV的阳性率较高，但各月份间差异不显著。HMPV主要在春季流行，在3月至4月达到流行高峰。艾滋病病毒全年都在中国北方和南方流行。

小结

本研究通过对中国11年的ARI（急性呼吸道感染）患者的监测数据，确定了病毒和细菌病原体谱，并探讨了它们在患者人口统计学方面的差异。

（1）IFV、RSV、HRV、HPIV和HAdV在ARI或肺炎患者中均很常见。在ARI或肺炎患者中，RSV被确定为儿童组的主要病原体，这与美国的研究结果一致。IFV(主要是IFV-A)和HRV是成人和老年人的主要病毒病原体，无论是否患有肺炎。目前的研究还显示，在中国的肺炎中，HPIV的比例高于HMPV。

（2）比较肺炎和非肺炎患者之间的病原体谱，本研究发现了在不同年龄组的ARI患者中检测到更有可能与肺炎发展相关的病原体。儿童肺炎中HPIV和流感嗜血杆菌排名上升，学龄儿童肺炎中HRV和铜绿假单胞菌，成人肺炎中HCoV和肺炎支原体，老年人肺炎中HCoV排名上升。此外，曾经被认为只导致“普通感冒”的HPIV、HRV和HCoV与肺炎有关。

（3）年龄分析明确定义了患者感染的最高风险组。一般来说，5岁以下儿童被认为最高风险年龄组。

（4）病毒-细菌协同效应主要来自肺炎链球菌与呼吸道病毒(HRV和HCoV)；竞争作用主要为IFV-A与非流感病毒(RSV-A、RSV-B和HCoV)的竞争性相互作用，以及HPIV-3和HPIV-4之间的竞争性相互作用。一系列呼吸道病原体通过资源竞争、免疫反应或通过病毒蛋白的干扰来抑制其他病毒的生长。

（5）确定了病毒活性的地理异质性。总体而言，与中国北方相比，中国南方的病毒总体阳性率较高。

（6）局限性：超过50%的样本未找到病因，可能是两个原因：由于抗生素以及抗病毒药物的使用；因果关系不能仅仅从病原体的阳性来确定。特别是对于细菌性病原体，培养得到可能是定植菌而不是侵袭性感染的病原体。 END 

参考文献：

[1] Li Zhong-Jie,Zhang Hai-Yang,Ren Li-Li et al. Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China.[J] .Nat Commun, 2021, 12: 5026.

撰写丨Bernice gu

编辑、排版丨SX