人类九大衰老生理的特征 The Hallmarks of Aging

衰老是一个永恒的话题。

源引《自然·综述》的说法，衰老分成两大类，一类是维持生命正常运转的——程序性衰老。这是为了正确建立细胞数量，维持人体机能而设计的保护机制。另一类是损伤诱导性衰老，这是我们常说的，药品、手术、慢性炎症、毒素、不良生活习惯等对身体造成的损害的集合。

简而言之：细胞的受损大于细胞再生的能力，人就逐渐走向衰老。

而受损的原因除了外伤、中毒、意外等极端事件，更多的损伤其实来源于医源性损伤（抗生素、药品、手术等）和周身系统性炎性（常说的慢性炎症）。人类通过呼吸链，氧化产生能量供应身体的需求，细胞内的线粒体就像藏在身体内的无数发动机，燃烧糖份产生能量。但伴随能量的产生也一定会释放出大量的氧化自由基。这些自由基也是周身系统性炎性的重要来源。所以活着就必然走向衰老。

摘要

衰老的特点为生理完整性（physiological integrity） 的渐进性丧失，进而导致功能损伤和死亡风险增加。这种衰退是人类主要疾病（如恶性肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等）的首要危险因素。近年来，衰老研究取得了前所未有的进展，特别是发现，通过进化保守的遗传途径和生化过程，可以在一定程度上控制衰老的速度。

本篇综述来源于《cell》2013. The hallmarks of aging. Cell. 153:1194–1217，试图将不同生物体（特别是哺乳动物）的衰老归纳为九项共性特征。

这九项特征为：基因组失稳（genomic instability）、端粒损耗（telomere attrition）、表观遗传学改变（epigenetic alterations）、蛋白质稳态丧失（loss of proteostasis）、营养素感应失调（deregulated nutrient sensing）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、细胞衰老（cellular senescence）、干细胞耗竭（stem cell exhaustion）和细胞间通讯改变（altered intercellular communication）。

目前面临的重要问题是，揭示上述特征之间的关联性以及各自对衰老的相对贡献度，最终目标是确定药物干预的靶点，以改善人类衰老进程中的健康水平并最大程度地避免副作用。

引言：

广义的衰老是指大多数生物体均可发生的增龄性（time-dependent）功能下降。在整个人类历史进程中，衰老现象总会激起人们的好奇和联想。而衰老研究新纪元的开启，则始于30年前对秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，C. elegans）首个长寿品系的分离（Klass, 1983）。

如今，基于对生命和疾病的分子和细胞基础的全面认识，衰老现象正经受严格的科学审查。近数十年来，衰老研究与肿瘤研究在很多方面相伴而行。2000年，一篇里程碑式的文献归纳了肿瘤的六项特征（Hanahan and Weinberg, 2000），肿瘤研究领域由此获得了强劲的动力，而近期文献已将其扩展为十项特征（Hanahan and Weinberg, 2011）。通过上述归纳，肿瘤的本质及其深层机制得以概念化地展现。

大致看来，肿瘤和衰老似乎是两个相反的过程：肿瘤是细胞适应性（cellular fitness）畸形发展的结果，而衰老则以细胞适应性的丧失为特征。但深入来看，肿瘤和衰老具有某些共同的根源。

普遍认为，细胞损伤的增龄性累积是衰老的总原因（Gems and Partridge, 2013; Kirkwood, 2005;Vijg and Campisi, 2008）。伴随于此，细胞损伤又为特定细胞发生癌变提供有利条件，并最终导致肿瘤的发生。因此，肿瘤和衰老可被看作是同一基础过程（即细胞损伤的累积）的不同表现。另外，诸如动脉粥样硬化、炎症等衰老相关病变，还涉及到细胞失控性过度生长或功能活跃（Blagosklonny, 2008）。

基于上述概念框架（conceptual framework），在衰老领域应重视以下重要问题：①致衰老损伤的生理性来源；②试图重建稳态的代偿性反应；③不同损伤和代偿反应之间的相互作用；④通过外源性干预延缓衰老的可能性。

本图展示了衰老的九项特征：

基因组失稳、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养素感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、胞间通讯改变。

一、基因组失稳 

genomic instability

衰老的一个共同点是生命历程中基因损伤的累积（Moskalev et al., 2012）（图2A）。并且，多种早老性疾病［如沃纳综合征（Wernersyndrome）、布卢姆综合征（Bloom syndrome）］均由DNA损伤过度累积所致（Burtner and Kennedy, 2010）；不过上述疾病及其他早老综合征与正常衰老之间的相关性并未完全阐明，部分原因在于这些疾病仅能概括衰老的某些方面。

外源性因素（如物理、化学和生物因子）和内源性因素［如DNA复制错误、自发性水解反应、活性氧（ROS）］均可破坏DNA的完整性和稳定性（Hoeijmakers, 2009）。

上述外源性或内源性破坏造成的基因损伤类型各异，包括点突变、基因易位、染色体获得或缺失、端粒缩短和基因断裂等，可由各种病毒或转位子（transposons）的共同作用所导致。

为尽可能减少上述损伤，机体的DNA修复机制进化形成一个复杂网络，能够协同对抗针对细胞核DNA的大多数破坏（Lord and Ashworth, 2012）。

基因组稳定系统还包括某些特殊机制，能够使端粒保持适当长度和功能（端粒与衰老另一特征有关，讨论见下文），以及确保线粒体DNA（mtDNA）的完整性（Blackburn et al., 2006; Kazak et al., 2012）。

除外DNA的直接损伤，细胞核结构的缺陷［即核纤层蛋白病（laminopathies）］亦可引发基因组失稳，并导致早老综合征（Worman, 2012）。

细胞核DNA

源自老年人和老年模式生物的细胞，均会表现出体细胞突变的累积（Moskalev et al., 2012）。而其他类型的DNA损害，如染色体异倍性（aneuploidies）和拷贝数变异等现象，亦发现与衰老相关（Faggioli et al., 2012; Forsberg et al., 2012）。还有报道，大型染色体异常中的克隆镶嵌现象（clonal mosaicism）亦有所增加（Jacobs et al., 2012; Laurie et al., 2012）。

上述各种类型的DNA改变均可影响到关键基因及其转录途径，导致细胞功能紊乱。若后者未通过凋亡或衰老而被清除，则会危及组织和机体的稳态。特别是DNA损害若影响到干细胞的特定功能，则会对其组织更新作用造成不良影响（Jones and Rando, 2011; Rossi et al., 2008）（见“干细胞耗竭”）。

线粒体DNA

衰老mtDNA出现突变和删除也会促进衰老（Park and Larsson, 2011）。mtDNA被认为是衰老相关体细胞突变的主要靶点，原因在于线粒体的氧化微环境中，mtDNA缺乏保护性组蛋白，且较之核DNA欠缺有效的修复机制（Linnane et al., 1989）。

不过线粒体基因组存在多样性，同一细胞中可并存突变基因组和野生型基因组［该现象称为异质性（heteroplasmy）］，所以对mtDNA与衰老之间存在因果关系的推测尚存争议。

细胞核结构

图2基因组和表观遗传学改变

基因组失稳和端粒损耗。

表观遗传学改变。

总结：

大量证据显示衰老过程伴随着基因组损伤，而人为诱导基因组损伤则会引发某些衰老加速表现。机体存在保证染色体忠实分离的机制，有遗传学证据显示，加强这种机制能够延长哺乳动物的寿命。更特殊的是，早老症与核结构缺陷相关，原理验证（proof of principle）显示相关治疗确能延缓过早衰老。

类似地，能否通过某种干预手段以加强细胞核的其他方面，以及线粒体基因组的稳定性（如DNA修复），从而对正常衰老产生良性影响，也将是需要探索的方向（关于端粒的问题较为特殊，以下单独讨论）。

二、端粒损耗 

telomere attrition

增龄性DNA损害的累积对基因组的影响似乎是随机的，但在染色体的某些区域（如端粒），则特别容易发生增龄性损害（Blackburn et al., 2006）（图2A）。复制性DNA聚合酶不具备完全复制线性DNA分子末端的能力，而一种特异性DNA聚合酶（即端粒酶）则具备这种功能。

不过，多数哺乳动物体细胞不表达端粒酶，这便导致染色体末端的端粒保护序列进行性和累积性的丧失。已发现，某些类型的离体培养细胞的增殖能力有一定的限度，这种现象称为复制性衰老，或曰海弗里克极限（replicative senescence, or Hayflick limit）（Hayflick and Moorhead, 1961; Olovnikov, 1996），而端粒损耗正可解释这一现象。

事实是，仅通过异位表达端粒酶即可实现普通细胞永生化，且不会发生致癌性转化（oncogenic transformation）（Bodnar et al., 1998）。重要的是，端粒缩短在人类和小鼠的正常衰老过程中亦可发现（Blasco, 2007a）。端粒受到一种特殊的多蛋白复合体［称为遮蔽蛋白（shelterin）］的保护（Palm and de Lange, 2008）。

这种复合体的主要功能为阻止DNA修复蛋白进入端粒。否则，端粒会被当作DNA断裂而被“修复”，从而导致染色体融合。也正由于端粒能限制DNA修复，一旦端粒发生DNA损伤，则会持续而高效地诱导细胞衰老和/或凋亡（Fumagalli et al., 2012; Hewitt et al., 2012）。

总结

在哺乳动物的正常衰老过程中伴随着端粒损耗。而对小鼠和人类来讲，病理性端粒功能紊乱会加速衰老；若通过实验手段刺激端粒酶，则能延缓小鼠衰老。因此，端粒缩短这项特征完全符合衰老特征的认定标准。

三、表观遗传学改变 

epigenetic alterations

各种表观遗传学改变会终生影响到所有的细胞和组织（Talens et al., 2012）。表观遗传学改变包括DNA甲基化模式改变、组蛋白转译后修饰，以及染色质重塑（chromatin remodeling）。而H4K16乙酰化、H4K20三甲基化和H3K4三甲基化程度增加，以及H3K9甲基化、H3K27三甲基化程度降低，构成了表观遗传学的增龄性标志（Fraga and Esteller, 2007; Han and Brunet,2012）。

多重酶类系统能够确保表观遗传学模式的形成和维护，如DNA甲基转移酶，和组蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶、去甲基化酶，以及染色体重塑相关蛋白复合体。

组蛋白修饰

在无脊椎动物，组蛋白甲基化符合衰老特征的认定标准。哺乳动物sirtuin家族至少有三个成员（即SIRT1、SIRT3和SIRT6）能够促进健康衰老。

DNA甲基化

DNA甲基化与衰老之间的关系较为复杂。早期研究显示衰老与总体低甲基化有关，但随后分析发现，在某些位点［对应于多种肿瘤抑制因子基因和多梳蛋白（Polycomb）的靶基因］实际会发生增龄性高甲基化（Maegawa et al., 2010）。目前尚无直接的实验证据显示，通过改变DNA甲基化模式能够延长生物体寿命。

染色质重塑

与DNA和组蛋白修饰酶类的功能相配合，染色体的关键蛋白［如异染色质蛋白1α（HP1α）］和染色质重塑因子（如多梳蛋白家族或NuRD复合体）的水平，在正常衰老细胞和病理性衰老细胞中均降低（Pegoraro et al., 2009; Pollina and Brunet,2011）。

染色质改变与衰老的因果关系，在果蝇研究中已获支持；表观遗传学改变可直接影响到端粒长度（衰老的另一特征）的调节。

转录改变

衰老亦与转录噪声（transcriptional noise）增加（Bahar et al., 2006）、mRNA异常生成和成熟（Harries et al., 2011; Nicholas et al., 2010）有关。

表观遗传学改变的逆转

与DNA突变不同，表观遗传学改变至少在理论上是可以逆转的，此为新型抗衰老药物的设计提供了机遇（Freije and López-Otín, 2012; Rando andChang, 2012）。

总结：

目前已有多重证据提示，衰老伴随着表观遗传学改变，而表观遗传学紊乱则可引发模式生物出现早老综合征。进一步发现，SIRT6作为表观遗传学相关的典型酶类，其功能丧失可致小鼠寿命缩短，而其功能获得则可延长小鼠寿命（Kanfi et al., 2012; Mostoslavsky et al.,2006）。

总之，上述研究提示，理解并操控表观基因组（epigenome）将可望改善增龄性病变，并延长健康寿命。

四、蛋白质稳态丧失 

loss of proteostasis

衰老和增龄性疾病与蛋白质稳态丧失有关（Powers et al., 2009）（图3）。

图3 蛋白质稳态丧失

所有细胞都需要通过一系列的质控机制以保持其蛋白质组的稳定和功能。实现蛋白质稳态的机制，涉及到正确折叠蛋白质［最主要的是热激蛋白（heat-shock proteins，HSP）家族］的稳定，和经由蛋白酶体或溶酶体实现的蛋白质降解（Hartl et al., 2011; Koga et al., 2011;Mizushima et al., 2008）。

而增龄性蛋白毒性的调节因子（如MOAG-4），可通过不同于分子伴侣（molecular chaperones）和蛋白酶的其他途径起作用（van Ham et al., 2010）。上述各系统功能完好并相互协调，能够实现错误折叠蛋白的结构复原，或被完全清除和降解，从而阻止损伤成分的聚集，并确保胞内蛋白的持续更新。

与此一致，多项研究显示衰老过程中伴随着蛋白质稳态的改变（Koga et al., 2011）。还有发现，未折叠蛋白、错误折叠蛋白或蛋白聚合体的慢性表达，会促进某些增龄性病变（如阿尔茨海默病、帕金森病、白内障等）的发展（Powers et al., 2009）。

伴侣蛋白介导的蛋白质折叠和稳定

由应激诱导的胞质特异性和胞器特异性伴侣蛋白的合成，在衰老过程中会有显著减少（Calderwood et al., 2009）。

蛋白水解系统

在蛋白质质量控制方面，主要存在两种蛋白水解系统，即自噬-溶酶体系统，和泛素-蛋白酶体系统。这两大系统的活性随增龄而降低（Rubinsztein et al., 2011; Tomaru et al.,2012），正可支持蛋白质稳态瓦解为老年阶段共同特征的观点。

总结：

已有证据显示，衰老与蛋白质稳态失调有关，实验性蛋白质稳态失调可加速增龄行病变的产生。显著的进展是，通过对哺乳动物进行基因操控可改善其蛋白质稳态，并延缓衰老（Zhang and Cuervo, 2008）。

五、营养素感应失调 

deregulated nutrient sensing

在哺乳动物中，促生长轴由生长素（GH，由垂体前叶产生）和次级调节因子胰岛素样生长因子-1（IGF-1）组成；后者对GH产生应答，在多种类型的细胞，特别是肝细胞中均可生成。胞内IGF-1信号通路与胰岛素诱发的反应类似，均可使细胞感应到葡萄糖水平。

因此，IGF-1和胰岛素信号通路又合称为胰岛素/IGF-1信号（IIS）通路。值得注意的是，IIS通路是进化过程中最为保守的衰老调控通路；而在其多个靶点中，转录因子FOXO家族和mTOR复合体，同样是与衰老相关，且进化保守（Barzilai et al., 2012; Fontana et al., 2010;Kenyon, 2010）。

在人类和模式生物中均发现，GH、IGF-1受体、胰岛素受体及其下游胞内效应因子（如AKT、mTOR、FOXO）的基因多态性或突变，均与长寿有关，由此可进一步凸显营养和生物能量通路对寿命的重要影响（Barzilai et al., 2012; Fontana et al., 2010;Kenyon, 2010）（图4A）。

图4 代谢改变

（A）营养素感应失调。

（B）线粒体功能障碍。

胰岛素和IGF-1信号通路

通过多项基因操作发现，在不同层次上减轻IIS通路的信号强度，均可延长线虫、果蝇和小鼠的寿命（Fontana et al., 2010）。遗传分析提示，线虫和果蝇IIS通路可部分介导DR的良性效应（Fontana et al., 2010）。即在遭受系统性损伤的情况下，IIS下调可作为对抗性反应，以实现最低限度的细胞生长和代谢（Garinis et al., 2008）。

按照这一观点，机体结构性降低IIS能够存活更长时间，因为其细胞生长和代谢速度会降低，由此也会降低细胞损伤的速度。与此类似，生理性衰老或病理性衰老的机体，也是试图通过降低IIS以延长寿命。然而，这种针对衰老的对抗性反应可能最终会产生风险，导致衰老的恶化和加剧。

另外，还存在两种营养素感应器，即AMPK和sirtuins。与IIS和mTOR的作用方向相反，这两者针对营养匮乏和分解代谢产生效应，而非针对营养过盛和合成代谢。相应地，两者上调有益于健康衰老。激活AMPK会对代谢产生多重效应，特别是关闭mTORC1（Alers et al., 2012）。

总结：

总之，现有证据强烈支持合成代谢信号会加速衰老，而降低营养素信号则可延长寿命（Fontana et al., 2010）。进一步，通过药物操作（如雷帕霉素）模拟营养素获取不足状态，可延长小鼠寿命（Harrison et al., 2009）。

六、线粒体功能障碍

mitochondrial dysfunction

伴随细胞和机体衰老，呼吸链效率趋于降低，由此电子漏增加，而致ATP生成减少（Green et al., 2011）（图4B）。长期以来，一直有关于线粒体功能障碍与衰老之间关系的猜测，然而阐明其细节仍然是衰老研究中的重大挑战。

活性氧

衰老的线粒体自由基理论认为，衰老过程中发生进行性线粒体功能障碍，会增加ROS生成，后者反而会进一步导致线粒体功能恶化和细胞整体损害（Harman, 1965）。

线粒体完整性及其生物合成

线粒体功能障碍可单独促进衰老（独立于ROS），正如针对DNA聚合酶γ缺陷小鼠的研究所见（Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010）（见“基因组失稳”）。

线粒体毒物兴奋效应

衰老过程中发生的线粒体功能障碍亦与毒物兴奋效应（hormesis）有关，近期已有多项的衰老研究聚焦于这一概念（Calabrese et al., 2011）。

总结:

线粒体功能对衰老进程有着复杂的影响。线粒体功能障碍可加速哺乳动物衰老（Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al.,2004; Vermulst et al., 2008），但尚不明确是否可通过改善线粒体功能（如通过线粒体毒物兴奋效应）延长哺乳动物寿命，不过在这方面已有证据提示存在这种可能性。

七、细胞衰老

cellular senescence

细胞衰老可定义为细胞周期的稳定性中止，并伴随表型的固定化（Campisi and d’Adda di Fagagna, 2007; Colladoet al., 2007; Kuilman et al., 2010）（图5A）。

图5 细胞衰老、干细胞耗竭以及胞间通讯改变

(A)细胞衰老。在青年生物体，细胞衰老可阻止损伤细胞的增殖，从而防止肿瘤发生和促进组织稳态。而在老年生物体，衰老的细胞会造成广泛损伤，且其清除不足，由此导致衰老细胞累积，从而对组织稳态产生毒性效应，进而促进衰老。

(B)干细胞耗竭。图中所示为造血干细胞（HSCs）、间充质干细胞（MSCs）、卫星细胞和肠上皮干细胞（IESCs）耗竭所致的后果。

(C)胞间通讯改变。举例说明胞间通讯改变与衰老相关。

总结:

细胞衰老最初是对抗损伤的良性代偿反应，若组织再生能力因此而耗竭，则细胞衰老可具有危害性，从而加速衰老。正是由于其复杂性，细胞衰老是否符合衰老特征理想标准的第三条，尚无法给出简单地回答。

针对致细胞衰老的肿瘤抑制因子通路，若适度增强之，则可延长寿命（Matheu et al., 2007, Matheu et al., 2009）；同样，针对实验性早老模型，若清除其衰老细胞，亦可延缓增龄性病变的发生（Baker et al., 2011）。因此，尽管上述两种干预手段的理念相反，但均可延长健康寿命。

八、干细胞耗竭

stem cell exhaustion

组织再生潜力降低是衰老最明显的特征之一（图5B）。

总结:

干细胞耗竭是多种衰老相关损害相互整合的结果，也可能是组织和机体衰老的终极元凶。近期研究提示，干细胞恢复年轻可逆转机体水平的衰老表型（Rando and Chang, 2012）。

九、胞间通讯改变

altered intercellular communication

胞间通讯改变

除外细胞自主性改变，衰老还涉及到胞间通讯水平的改变，即内分泌、神经内分泌或神经方面的改变（Laplante and Sabatini, 2012; Rando andChang, 2012; Russell and Kahn, 2007; Zhang et al., 2013）（图5C）。

因此，在衰老过程中，易出现神经激素信号通路（如肾素-血管紧张素、肾上腺素、胰岛素-IGF-1信号通路）的失调，表现为炎症反应增强、对抗病原体和癌前细胞的免疫监视功能降低，以及胞周、胞外环境组分的改变。

炎症

衰老相关胞间通讯的显著改变，可称为“炎性衰老”（inflammaging），即伴随哺乳动物衰老，表现为促炎症表型的累积（Salminen et al., 2012）。炎性衰老的发生有多重原因，如促炎性组织损伤的累积、免疫系统功能（可有效清除病原体和不良宿主细胞）紊乱和失常、衰老细胞分泌促炎性因子增加（见“细胞衰老”）、转录因子NF-κB的激活增强、缺陷性自噬反应发生（Salminen et al., 2012）。

上述改变可增强NLRP3炎性体及其他促炎性通路的激活，最终导致IL-1β、肿瘤坏死因子和干扰素的生成增加（Green et al., 2011; Salminen et al., 2012）。

其他类型的胞间通讯

除炎症外，还有越来越多的证据显示，某一组织的衰老相关改变，可导致其他组织的衰老特异性衰退，这可以解释衰老表型在不同器官之间存在协同性。发生这种“传染性衰老”（contagious aging）或旁观者效应（bystander effects）的原因除炎症细胞因子外，还有其他例证表明，衰老细胞通过间隙连接介导的细胞联系，以及ROS相关过程，亦可导致邻近细胞衰老（Nelson et al., 2012）。

恢复胞间通讯缺陷

关于恢复衰老过程中的胞间通讯缺陷，存在多种可能的手段，如可通过遗传、营养或药物干预来实现（Freije and López-Otín, 2012; Rando andChang, 2012）。

总结

强烈证据显示，衰老并非专属于细胞的生物学现象，其亦与胞间通讯的整体改变相关联，由此为在这一水平上调控衰老提供了机遇。可喜的是，通过血源性系统因子实现恢复青春的策略，已获得了概念验证（Conboy et al., 2005; Loffredo et al., 2013;Villeda et al., 2011）。

结论与展望

对本篇综述列举的衰老的九项特征进行整体分析，可将其分为三种类型，即原发性特征、拮抗性特征和整合性特征（图6）。原发性特征的共同点为，四者均产生负面作用。具体表现为DNA损伤（包括染色体异倍性）、线粒体DNA突变，以及端粒缺失、表观遗传学漂移（epigenetic drift）和蛋白质稳态缺陷。

与原发性特征相比，拮抗性特征则具有两面性，且取决于其强度。在较低水平可介导良性效应，而在较高水平则产生恶性效应。

 图6 衰老九项特征之间的功能相关性

上述衰老九项特征可划分为三种类型：（上）这四项特征是导致细胞损伤的原发性因素。（中）这三项特征部分是针对损伤的代偿性反应或拮抗性反应。这种反应最初会缓解损伤，但若慢性化或加剧发展，则最终转变为毒性反应。（下）这两项整合性特征是前两类特征造成的结局，最终导致增龄性功能下降。

以细胞衰老为例，其可防御机体癌变，但一旦细胞衰老过度，则会促进衰老。与此类似，ROS可介导细胞信号转导与存活，但慢性高水平的ROS则会导致细胞损伤；同样营养素感应和合成代谢的理想状态，显然对细胞存活是相当重要的，但其功能若过度和长期受损，则亦可导致病变。

这三项特征可看做是机体为防御损伤或营养匮乏而设计的。而一旦这些特征加剧或慢性化，则其功效发生逆转，反而进一步加剧损伤。衰老特征的第三种类型（即干细胞耗竭和胞间通讯改变）称为整合性特征，其可直接影响组织稳态和功能。

尽管上述特征相互关联，本文仍认为其存在某种程度的层次关系（图6）。原发性特征可作为启动性触发因素，随着时间延长，其损伤效应会逐渐累积。拮抗性特征在原则上是良性的，在某一过程中（部分因原发性特征而促进或加速）则具有负面性。

最后，当原发性特征和拮抗性特征无法通过组织稳态机制实现代偿时，便呈现整合性特征。正是由于衰老过程中这些特征同时发生且相互关联，揭示这一精密的因果网络，将会是未来一项激动人心的挑战。

 图7 可延长人类健康寿命的干预手段

阐明衰老的特征，既有助于建立未来研究衰老分子机制的框架，也有助于设计改善人类健康寿命的干预手段（图7）。然而，就衰老这一复杂的生物学过程来讲，仍面临着大量的棘手问题（Martin, 2011; Miller, 2012）。

而下一代测序技术的快速发展，可望对衰老研究产生特殊影响：针对衰老机体的个体细胞采用该技术，将更容易评价其遗传学和表观遗传学改变的特异性累积情况。

这项技术已应用于测定极度长寿（exceptional longevity）个体的全基因组序列，比较长寿和短寿动物种系和品系之间的基因组差异，以及在最高解析度下分析增龄性表观遗传学改变（Heyn et al., 2012; Kim et al., 2011;Sebastiani et al., 2011）。平行开展功能获得或功能缺失动物模型研究，同样是必不可少的；这将跨越比较分析的层次，为理解衰老过程中上述特征提供因果证据。

未来还需要采用系统生物学方法和视角，用多维数据进行系统分析，不仅需要对衰老各项特征进行典型化描述，还需在解释导致衰老的过程与伴随衰老的过程之间的机械性联系，进而实现精准的个性化生命过程管理。

另外，在分子水平分析基因组与环境之间的交互对衰老的调节作用，将有助于确定延长寿命的药物靶点和干预手段（de Magalh?es et al., 2012）。可预计的是，未来将有更为多维的手段来最终解决众多难题。

相信这些手段的联合应用，将会更详细地理解衰老特征的潜在机制，从而有利于在未来研发出改善人类健康寿命和延年益寿的干预手段。

参考文献：

The Hallmarks of AgingCarlosLópez-Otín1, Maria A. Blasco2, Linda Partridge3, 4,Manuel Serrano5, , and Guido Kroemer6, 7, 8, 9, 10

1 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular,Instituto Universitario de Oncología (IUOPA), Universidad de Oviedo, Oviedo,Spain

2 Telomeres and Telomerase Group, Molecular OncologyProgram, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain

3 Max Planck Institute for Biology of Ageing,Cologne, Germany

4 Institute of Healthy Ageing, Department ofGenetics, Evolution and Environment, University College London, London, UK

5 Tumor Suppression Group, Molecular OncologyProgram, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain

6 INSERM, U848, Villejuif, France

7 Metabolomics and Cell Biology Platforms, InstitutGustave Roussy, Villejuif, France

8 Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, France

9 P?le de Biologie, H?pital Européen GeorgesPompidou, AP-HP, Paris, France

10 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,Paris, France