神仙打架: ALK抑制剂“三代同堂”，留给国内药企的生存空间在哪？

布格替尼（Brigatinib）和洛拉替尼（曾用名：劳拉替尼）先后获得国家药监局批准，用于ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。至此，针对肺癌ALK基因突变的靶向药在国内真正实现“三代同堂”，分别为：一代克唑替尼；二代阿来替尼、色瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼；三代洛拉替尼。

目前，“老中青”三代产品同台竞技，如何排兵布阵以达到最佳的治疗获益，不仅是临床应中争论的焦点问题，更影响着ALK抑制剂市场竞争格局。

晚期NSCLC一线治疗的“一哥”之争

今年AACR大会上，洛拉替尼公布CROWN研究最新3年随访数据，洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效持续显著优于克唑替尼，平缓的无进展生存期(PFS)曲线让人过目不忘(NR vs 9.3个月，HR=0.27)，无论患者有无脑转移，均观察到显著疗效。 

此前，三位教授在《Journal of Thoracic Oncology》就洛拉替尼是否应被视为ALK阳性晚期NSCLC患者的首选一线治疗方案进行了一场精彩的辩论。

Misako Nagasaka博士：胸部肿瘤专家，加州大学尔湾分校临床副教授，任职于Karmanos综合癌症治疗中心(美国NCI认证)

Sai-Hong Ignatius Ou博士：来自加州大学尔湾分校医学院附属赵氏家族(Chao Family)综合癌症中心的血液肿瘤科

David Ross Camidge：科罗拉多大学癌症中心胸部肿瘤科主任，研究成果多次改变肺癌治疗的标准，是第一位获得Hank Baskett Sr. Spirit奖的医生

Misako Nagasaka教授和Sai-Hong Ignatius Ou教授：

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针对多种ALK融合基因突变亚型，洛拉替尼最具广谱性。临床前研究显示，六种ALK抑制剂中，洛拉替尼对于野生型EML4-ALK v1和v3的抑制效果最佳，且对于获得性单ALK点突变(包括ALK G1202R)抑制谱最广。

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小贴士：基因融合是一类很重要的癌症体细胞突变，最常见的EML4-ALK融合变种是V1和V3，溶剂前沿(solvent-front) ALK G1202R 突变更常见于V3。

Misako Nagasaka教授和Sai-Hong Ignatius Ou教授：

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洛拉替尼降低疾病进展和死亡风险的可能性最大

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小贴士：HR受数据成熟度影响较小(偏态分布、删失较多的数据也可以分析)；结果更全面且稳定(使用截止到数据分析时已经产生的所有数据)；适合不同研究之间的间接对比(可通过多变量COx比例风险回归模型调整去除混杂因素的影响)。

Misako Nagasaka教授和Sai-Hong Ignatius Ou教授：

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洛拉替尼CROWN研究各亚组分析结果均显示疗效优于克唑替尼(均具有统计学意义)

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小贴士：肺癌极易发生脑转移。《中国肺癌脑转移诊治专家共识》指出，约20%~65%的肺癌患者在疾病进展过程中会发生脑转移。洛拉替尼是一种大环ALK抑制剂，具有较高水平的CNS渗透能力，脑转移患者的无进展生存期(PFS)的HR值更低。

David Ross Camidge教授：

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在现代ALK阳性肺癌治疗领域，不应过度将PFS与OS相关联，几乎所有患者都会接受后线治疗。目前，临床一线治疗方案的最大中位PFS(无进展生存期)是34.8个月(阿来替尼)，而回顾性研究显示的中位OS(总生存期)是86个月。

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更重要的是，86个月的中位OS并不受诊断时间的影响。虽然前线用药可能会影响需要制定下一次治疗方案的时间(即PFS)，但不同一线治疗方案对应的初始PFS差异也可以通过有效的后续治疗进行补偿。

Misako Nagasaka教授和Sai-Hong Ignatius Ou教授：

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目前对洛拉替尼耐药性的了解不够充分。但是已有研究表明，连续使用二代ALK抑制剂可能导致具有泛抗性的ALK双突变，目前只有可能被还在临床前研究阶段的第四代ALK抑制剂抑制。

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这种情况与真实世界和II期临床研究相符，洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中可达到的中位PFS会随着先前使用过的ALK抑制剂方案的增加而降低。

David Ross Camidge教授：

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CROWN研究设计是不允许交叉的，并没有充足的证据表明一线使用洛拉替尼的治疗效果一定优于其在后线治疗中所发挥的作用，需要额外补充更多的证据。

Misako Nagasaka教授和Sai-Hong Ignatius Ou教授：

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因不良事件导致的停药率分别为：洛拉替尼7%(CROWN)、塞瑞替尼5%(ASCEND-4)、恩沙替尼9%(eXalt3)、阿来替尼11% (ALEX)和布加替尼13% (ALTA-1L）。

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洛拉替尼因不良事件导致的停药率相对较低，且不良反应可控(相关指南已经发布，可以帮助处理与治疗相关的高脂血症和神经系统/认知功能影响)。

David Ross Camidge教授：

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洛拉替尼对于神经系统功能的不良影响不容忽视。一线CROWN研究中，21%的患者出现认知问题，16%的患者出现与情绪相关的不良反应；后线研究数据显示，约有54%的患者至少有一种与神经系统、认知功能和精神状态有关的不良反应。

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精神性副作用的评估更容易发生遗漏和不准确，所以实际发生率是不清楚的。还有部分专家认为与化疗或全脑放疗类似，ALK阳性患者应该推迟使用洛拉替尼，直到别无选择。

Misako Nagasaka教授和Sai-Hong Ignatius Ou教授

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对比克唑替尼，洛拉替尼更能有效改善患者整体生活质量(QOL)。

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CROWN研究中，洛拉替尼组的QOL相比基线改善更明显，且在第2周期就已出现改善，并随时间推移一直保持。而ALEX研究，虽然阿来替尼组的患者在健康相关QOL的改善时间更为理想，但患者出现复合肺癌恶化终点症状的时间无显著差异(HR=1.10, 95%CI: 0.72-1.68)。

David Ross Camidge教授：

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洛拉替尼并未在临床上显著改善患者生活质量评分。并非所有的不良反应对患者生活都有同样的影响，但是部分不良反应并发症而增加的药物成本应当被纳入到洛拉替尼的真实评估中。

Misako Nagasaka教授和Sai-Hong Ignatius Ou教授：

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洛拉替尼在疗效上尤其对脑转移患者的疗效是值得重点关注的，因此洛拉替尼可以作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选。

David Ross Camidge教授：

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洛拉替尼在临床上显示出一定的治疗效果，但并不能完全覆盖上述提出的问题，所以不建议将洛拉替尼作为一线治疗首选方案，并呼吁在选择癌症治疗药物时应考虑治疗真正的临床目标。

中、美两国的治疗格局

2022年NCCN指南晚期ALK阳性一线首选推荐：阿来替尼、布格替尼（Brigatinib）和洛拉替尼；2022年CSCO指南晚期Ⅰ级推荐新增恩沙替尼。

IV期ALK突变非小细胞肺癌的最新医疗实践

针对病理分层为CNS进展患者的新增推荐基于国内II期单臂注册性研究（同步进行了NGS伴随诊断）。入组的克唑替尼耐药患者PFS能够超过11个月以上，恩沙替尼成功填补了中国ALK-TKI自主创新的空白。

针对病理分层为广泛进展患者的新增推荐基eXalt3研究。在ITT患者中：恩沙替尼组mPFS数据优于对照组克唑替尼（25.8个月 vs 12.7个月），并且相比于克唑替尼，将疾病进展风险降低了49%（HR=0.51）。

恩沙替尼新增适应症的获批上市打破了ALK肺癌一线治疗领域TKI一直被进口产品垄断的局面。

小结

近几年ALK抑制剂的市场规模不断扩大，2019年已达到20亿元左右。但由于市场份额较大的进口产品在国内价格较高，ALK抑制剂当前在我国市场渗透率较低，未来拥有较大的发展潜力，预计到2024年我国ALK抑制剂市场规模约为75亿元，年复合增长率达到30%左右。

医生在给患者选择药物的时，需要基于以下三个因素的考量：疗效、安全性、可及性和可支付性。

首先，在药物临床试验设计方面，顶刊《Nature Reviews Clinical Oncology》上的评论文章指出：一种新药获批上市后，如果入组尚未开始，监管机构必须强制要求更新对照组的标准。尽管对于已经开始入组的试验，更新对照组可能会产生诸多变故，但是如果入组人数在之前商定的基准范围内（例如小于目标入组的50%或25%），则应鼓励进行此类更新。未来临床试验的设计细节，比如入组患者的给药剂量和基线特征以及试验的交叉情况等，会更加要求贴近真实世界中患者诊治的处方和流程。

药物疗效方面，目前日本J-ALEX研究最新公布的68个月（5.6年）随访数据显示，克唑替尼组与阿来替尼组五年生存率极其持平，甚至克唑替尼组绝对数据有一定增长。此外，暂时还没有足够循证医学证据表明ALK抑制剂需要联合其他药物（通常反而会增加毒性），所以共识认为目前主要应该采用科学的序贯治疗。

然而，ALK激酶抑制剂研发伊始，就被发现会发生获得性耐药，且针对不同的药物，耐药的表现不尽相同，这使得产品的研究及应用产生更多的不确定性。如何更好地克服上市产品的耐药性无疑是本领域的研究者们，未来不得不面对的难题之一。

此外，创新产品应进一步推动针对自身结构特点的细分领域耐药机制研究，以及深入探研接受产品治疗出现疾病复发进展后的精准治疗策略，这将成为产品帮助患者实现更长久生存，以及受到市场认可的关键。例如，Turning Point Therapeutics开发的第四代产品TPX-0131具有紧凑的大环结构，可以完全地与ATP口袋中的腺嘌呤位点结合，即使在出现ALK耐药突变的情况下，也能发挥作用。

药物安全性和可及性方面，如果治疗方案顺序与患者一生中控制疾病所花费的总时间无显著关联，那么控制与药物相关的不良反应则应该是ALK阳性患者医疗管理的真正核心。ALK阳性晚期NSCLC的治疗理念已经转变为：追求合理控制肿瘤并尽可能保证患者生活质量。未来，不仅需要评估严重等级，更应该将不同类型的不良反应对应的经济负担纳入考量范围并进行分层，明确临床上针对不同程度和类型不良反应的处理原则和策略。

目前辅助化疗的效果有限，远不能满足患者的治疗需求。尽管还没有相关研究展开，无法获取成熟的循证依据。但是在真实世界医疗实践中，已有少数患者（知情同意）开展了ALK-TKI围手术期辅助治疗后，达到了降期治疗、降低术后复发转移风险以及延长生存期的治疗目标。

相信未来，ALK-TKI治疗能继续向前线推进！