疑难病例讨论一例

George A. Alba 医师：一名 57 岁的男性因持续咳嗽和肺部阴影而在这家医院接受了诊疗。

本次入院前 6 年，患者在出现发热、关节痛、腹痛和睾丸痛后被诊断为结节性多动脉炎。他接受了 6 个周期的环磷酰胺治疗，然后用强的松和每周一次的甲氨蝶呤维持治疗。由于关节痛的发作性恶化，他间歇性地接受了递增剂量的泼尼松治疗；最近一次此类治疗是在当前入院前 5 个月进行的。当时，由于与关节痛相关的疼痛加剧，在医生的指导下，他增加了服用的羟考酮量。他还报告发烧和体重减轻。获得了影像学研究。

Jeanna M. Harvey Barnes 医师：在本次入院前 5 个月，在静脉注射对比剂后进行了胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描 (CT)。胸部 CT（图 1A 和 1B）显示轻度小叶中心性肺气肿和小肺结节，与 6 年前进行的影像学检查结果相比没有变化。支气管壁弥漫性增厚，气管和右主支气管有分层分泌物，食管轻度扩张，小裂孔疝。腹部或骨盆的影像学检查没有临床意义的发现。

阿尔巴博士：结核分枝杆菌检测结果为阴性。血清蛋白电泳结果正常，IgG 水平也正常。

本次入院前三个月，患者出现发烧和咳出绿色痰液。当他呼吸空气时，温度为 37.3℃，氧饱和度为 89%。口咽部出现鹅口疮。胸部听诊显示右肺有爆裂声和啰音。电解质、脂肪酶、淀粉酶、乳酸脱氢酶和肌钙蛋白 T 的血液水平正常，肝功能和肾功能检查结果也正常；其他实验室检测结果见表1。

Harvey Barnes 医师：胸部 X 光片（图 1C）显示主要位于右中下肺的斑片状和汇合性阴影。

Alba 医师：患者入住本院，给予静脉注射万古霉素、头孢吡肟和左氧氟沙星的经验性治疗。隐球菌抗原的血液检测和军团菌抗原的尿液检测均为阴性。痰培养培养出正常的呼吸道菌群和白色念珠菌；耶氏肺孢子虫的测试为阴性。在接下来的几天里，发烧消退，血氧饱和度和白细胞计数恢复正常。在住院的第五天，患者出院回家，完成了为期 14 天的左氧氟沙星疗程。在他完成左氧氟沙星疗程后，他的咳嗽和全身症状部分减轻，但没有恢复到原来水平。他的初级保健医生开了吸入性氟替卡松-沙美特罗和按需吸入沙丁胺醇。

患者出院 6 周后（本次入院前约 5 周），其妻子开始出现干咳和流鼻涕；几天后，患者出现了类似的症状，同时褐色痰液增多。他因咳嗽和呼吸困难醒来后就医。当他呼吸周围空气时，温度为 38.4℃，氧饱和度为 89%。

Harvey Barnes 医师：本次入院前 1 个月获得的胸片（图 1D）显示右上叶、中叶和下叶有片状阴影。

Alba 医生：电解质水平正常，肝功能和肾功能检查结果也正常；其他实验室检测结果见表1。患者再次入院，给予静脉万古霉素、头孢吡肟、阿奇霉素经验性治疗；口服泼尼松；吸入沙丁胺醇和异丙托溴铵。痰培养培养出正常的呼吸道菌群和白色念珠菌。两天后，患者出院回家，完成了为期 7 天左氧氟沙星。

在接下来的 3 周内，患者出现不适、咳痰、发烧和出汗。他停止吸烟。

本次入院前8天，患者被转至本院急诊科进行评估。经检查，当他呼吸周围空气时，体温为 37.2℃，氧饱和度为 94%。双肺底及右中肺野有湿啰音，无喘鸣音。电解质和乳酸脱氢酶的血液水平正常，肝功能和肾功能检查和尿液分析结果也正常；其他实验室检测结果见表1。

Harvey Barnes 医师：胸片（图 2A）显示多灶性网状结节状和斑片状阴影，在右下叶汇合。胸部 CT（图 2B 和 2C），在未使用静脉造影剂的情况下进行，显示多灶性簇状小叶中心结节和树芽状阴影，散在的局灶性实变区域主要存在于右中部和下叶。有相关的轻度纵隔和右肺门淋巴结肿大，之前的胸部 CT 检查不存在。

Alba 医生：患者再次入住这家医院，并进行了额外的检查。抗中性粒细胞胞浆抗体和抗双链 DNA 抗体检测均为阴性，血 C3 和 C4 水平正常。军团菌抗原的尿检呈阴性。

在住院的第三天，进行了支气管镜检查和经支气管活检。从右中叶获得的支气管肺泡灌洗液（BAL）阴影；液体分析显示每微升有 888 个有核细胞（其中 48% 是中性粒细胞，2% 是淋巴细胞，没有嗜酸性粒细胞）。BAL 液的革兰氏染色显示嗜中性粒细胞和革兰氏阳性球菌的稀疏生长。抗酸微生物染色呈阴性；培养出正常的呼吸道菌群和白色念珠菌。BAL 液检测流感病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、耶氏肺孢子虫、组织胞浆菌抗原和芽生菌抗原呈阴性，巨细胞病毒和单纯疱疹病毒培养结果也呈阴性。结核分枝杆菌的干扰素-γ 释放试验也是阴性的。患者在住院的第三天出院回家，随后安排在肺科门诊随访 3 周。

患者出院4天后，半乳甘露聚糖BAL检测呈阳性（抗原指数≥3.750；阴性检测<0.5），患者再次入院。他报告持续呼吸困难、咳嗽并伴有浓稠的白色痰液和持续发热，体温高达 39.3℃。系统回顾发现弥漫性慢性关节痛、口中有苦味和间歇性吞咽困难。没有胸痛、水肿、端坐呼吸、恶心、呕吐、黄疸或皮疹，并且他目前没有已知的患病接触者。重量比 1 年前的记录低 5 公斤。

病史值得注意的是结节性多动脉炎、深静脉血栓形成、胃食管反流病 (GERD)、胆总管结石伴胰腺炎、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质减少和慢性神经性疼痛。药物包括阿司匹林、泼尼松、甲氨蝶呤、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、叶酸补充剂、二甲双胍、阿替洛尔、辛伐他汀、普瑞巴林和按需使用的羟考酮，以及根据需要吸入氟替卡松-沙美特罗和沙丁胺醇。据报道，赖诺普利引起了胰腺炎症；没有其他已知的药物不良反应。该患者具有欧洲白人血统。他与妻子住在新英格兰，并从办公室职位退休。30 年前，他曾在一家加工溶剂、燃料、和硫化合物被使用，但没有已知的接触这些试剂。没有接触霉菌、宠物或石棉的历史。他接种了流感和肺炎球菌疫苗。他和他的妻子曾在美国和加勒比地区旅行。他每天吸 1.5 包香烟 30 年，但在本次入院前几周已戒烟。他以前吸过大麻，很少喝酒，也从未使用过其他物质。没有自身免疫性疾病或肺部疾病的家族史；他的父亲死于结肠直肠癌，他的母亲患有食道癌并死于中风。他的三个成年子女都很健康。

体温 36.6℃，心率 75 次/分钟，血压 135/69 mm Hg，呼吸频率 28 次/分钟，氧饱和度 91%每分钟 6 升的速度。他的外表有点像库欣似的，呼吸急促，尽管他能说出完整的句子。胸部听诊发现右肺底部有啰音，吸气和呼气期的干啰音在右肺比左肺更明显，并且在右肺有间歇性吸气喘息。其余检查正常。

Harvey Barnes 医师：与 1 周前获得的图像相比，胸部 X 光片（图 2D）显示双侧弥漫性网状结节影有所进展，右肺和左下叶出现额外的斑片状阴影。

Alba 医生：血液中电解质、淀粉酶、脂肪酶、N 末端 B 型利钠肽前体和肌钙蛋白 T 水平正常，肾功能和肝功能检查结果也正常；其他实验室检测结果见表1。尿检正常，尿检军团菌抗原阴性。

上次入院时获得的 BAL 液培养物培养出肠球菌、白色念珠菌和光滑念珠菌；在之前入院期间获得的三个诱导痰样本中没有一个分枝杆菌生长。开始使用静脉内伏立康唑进行经验性治疗，并中断正在进行的甲氨蝶呤治疗。

之前入院时获得的 BAL 液和经支气管活检标本的细胞学分析显示有急性炎症、支气管柱状细胞和肺巨噬细胞的证据。没有恶性细胞。支气管黏膜评估未发现异常。

在住院的第二天，患者的体温为 37.9℃，氧饱和度为 91%，同时患者通过鼻导管以每分钟 5 升的速率接受补充氧气。

Harvey Barnes 医师：作为肺栓塞方案的一部分，在静脉注射对比剂后进行了胸部重复 CT（图 2E和 2F）。该影像学研究显示广泛的小叶中心肺结节、树芽状阴影和斑片状磨玻璃阴影。支气管壁增厚并伴有粘液堵塞，主要影响下叶。右肺的结节性实变区域比左肺更突出。与当前入院前 1 周进行的胸部 CT 相比，这些发现表明疾病进展。没有肺栓塞的证据。

Alba 博士：获得了额外的诱导痰样本进行培养；革兰氏染色显示大量中性粒细胞和大量混合的革兰氏阳性和革兰氏阴性生物。

在住院的第三天，体温为 36.9℃，氧饱和度为 96%，同时患者通过鼻插管以每分钟 3 升的速率接受补充氧气。

鉴别诊断

Rachel S. Knipe 医师：这位患有结节性多动脉炎的 57 岁免疫抑制男性出现了一种消退肺炎综合征，其特征是胸部影像学上的小叶中心结节和树芽结节。结节性多动脉炎是一种血管炎，可影响肾脏、皮肤、神经、肌肉和胃肠道，但不会引起肺部疾病。因此，我将根据该患者的病情是由替代过程引起的高度可能性来制定鉴别诊断，并且我将严重依赖放射学检查结果来缩小可能的诊断范围。

感染

该患者的表现与典型的细菌性肺炎不一致，但应考虑由支原体等非典型生物引起的肺炎。虽然支原体肺炎的典型特征是斑片状网状结节和磨玻璃影，但也可以表现为小叶中心结节和树芽结节。但该患者服用左氧氟沙星治疗支原体后症状并没有好转；因此，支原体肺炎是不太可能的诊断。

诺卡氏菌是一种生长缓慢的改良抗酸细菌，对肺和大脑具有嗜性。风险因素包括免疫抑制、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、癌症和糖尿病。放射影像学研究通常显示上叶有单个或多个肺结节，可能形成空洞。然而，该患者的多次痰液和 BAL 液培养结果均为阴性，因此不太可能诊断为诺卡菌病。

由于半乳甘露聚糖的 BAL 试验阳性，应考虑真菌感染，尤其是曲霉菌感染。半乳甘露聚糖测试识别真菌细胞壁的多糖成分。该测试对侵袭性曲霉的特异性仅为 81%，阳性测试通常发生在其他具有交叉反应抗原的真菌（如镰刀菌或青霉菌）存在的情况下。1由于气道中的真菌定植、吸入受污染的食物颗粒、受污染的 BAL 液或血液制品，或使用哌拉西林-他唑巴坦等抗生素，也可能出现假阳性结果。2虽然在自然界中无处不在，但曲霉属物种在严重免疫抑制的情况下往往会引起侵袭性疾病。肺部是最常见的感染部位，胸部影像学检查常显示多个空洞结节。曲霉菌具有血管侵袭性，结节通常被毛玻璃的“光环”包围，这一发现表明周围组织有出血。尽管半乳甘露聚糖检测呈阳性，但该病例的放射学检查结果并不提示曲霉菌。

耶氏肺孢子虫肺炎是一种机会性真菌感染，最常见于免疫功能低下的患者。该患者接受了预防性甲氧苄啶-磺胺甲恶唑治疗，显著降低了耶氏疟原虫肺炎和诺卡氏菌感染的风险。典型的影像学表现包括弥漫性双侧间质浸润，伴有磨玻璃影，常形成空洞并变成囊性。尽管该患者的血液 1,3-β- d-葡聚糖试验呈阳性，这一发现通常提示耶氏肺孢子虫肺炎，但他的影像学表现并不典型，BAL 液和一些诱导痰标本均为阴性对于耶氏肺孢子虫；因此，可以排除这种诊断。

念珠菌是胃肠道和泌尿生殖道正常菌群的一部分，但侵袭性疾病发生在严重的免疫抑制情况下。念珠菌性肺炎很少被诊断出来；由于 BAL 液中大多数念珠菌的生长被正确地归因于定植，因此很难在没有组织学确认的情况下识别肺部念珠菌的致病性生长病例。肺活检可以识别侵袭性疾病，但在这种情况下很少进行。影像学通常显示双侧结节和实变，但也有小叶中心结节和树芽结节的报道。在这种情况下，从支气管镜检查和痰液取样中获得的样本中发现了念珠菌定植的证据，以及血液中的 1,3-β- d-葡聚糖试验阳性；因此，不能除侵袭性念珠菌性肺炎。

1,3-β- d-葡聚糖试验对曲霉的特异性不如半乳甘露聚糖试验，因为这种化合物存在于许多酵母菌和霉菌的细胞壁中，如耶氏假单胞菌、念珠菌属、镰刀菌和顶头孢菌。存在纤维素膜的情况下也可能出现假阳性检测结果，纤维素膜用于血液透析、静脉内免疫球蛋白治疗和白蛋白治疗，也见于手术纱布中。

该患者的影像学异常也与分枝杆菌病一致。肺是结核病患者的主要感染部位；然而，该患者未曾接触过活动性结核病患者，多次分枝杆菌培养和潜伏性结核病检测均为阴性。应考虑感染非结核分枝杆菌，这通常会使结构性肺部疾病（如支气管扩张）复杂化；然而，该患者的所有分枝杆菌培养结果均为阴性。呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒等病毒可在影像学上引起弥漫性小叶中心和树芽结节模式。然而，BAL 液的病毒研究结果为阴性。

间质性肺病

鉴于胸部影像学未发现纤维化变化，关注范围缩小到可导致小叶中心结节的炎症性间质性肺病 (ILD)。过敏性肺炎是肺部对吸入抗原的免疫反应，其临床过程可能会随着抗原的暴露而加重和减弱。然而，该病例的影像学表现仅部分符合过敏性肺炎的诊断。小叶中心结节通常与过敏性肺炎有关，但树芽结节则不然。在该患者中，没有马赛克衰减或空气滞留的证据，也没有明显的环境暴露；对 BAL 液的分析未发现淋巴细胞增多，这是过敏性肺炎的特征——尽管不是特异性的。

与过敏性肺炎相似，结节病是一种肉芽肿反应，可累及身体的任何部位，其中肺、皮肤、关节和眼睛受影响最大。然而，该病例的影像学表现与结节病的诊断不一致，因为结节不在淋巴外分布，也没有临床上显著的肺门淋巴结肿大。

机化性肺炎是肺部对可能由感染、结缔组织病、癌症或药物引起的损伤的炎症反应，也可能是隐源性的。该患者的消长临床过程与机化性肺炎一致，但影像学通常显示外周和支气管血管周围结节性实变。呼吸性细支气管炎相关 ILD 是一种与吸烟相关的 ILD，表现为呼吸困难，但没有出现在该患者中所见的发热和咳痰。该患者的影像学检查也不完全符合呼吸性细支气管炎相关 ILD 的诊断，因为患者通常表现为空气潴留和毛玻璃样阴影，以及较少见的小叶中心结节。

还应考虑几种淋巴增生性 ILD，包括淋巴细胞性间质性肺炎。淋巴细胞性间质性肺炎通常与干燥综合征或 HIV 1 型 (HIV-1) 感染有关，其特征是影像学上存在囊肿。滤泡性细支气管炎是支气管相关淋巴组织的淋巴增生，通常也与干燥综合征或 HIV-1 感染有关。尽管该患者的影像学表现（包括小叶中心结节和树芽结节）与滤泡性细支气管炎一致，但他的临床表现（包括发热和咳痰）则不符合。非亚洲血统的人很少诊断出弥漫性全细支气管炎，而该患者是欧洲白人血统。

药物相关毒性作用

该患者接受了环磷酰胺和甲氨蝶呤治疗。与使用环磷酰胺相关的肺部毒性作用的报告很少见；然而，当急性肺炎发生时，通常在治疗的前 6 个月内发生，而当发生慢性肺炎时，其特征是纤维化，这在该患者的影像学研究中未见。甲氨蝶呤可引起弥漫性肺炎，但这通常发生在治疗的第一年。这些特征都不符合本例中描述的时间或射线照相模式。

癌症

在任何涉及持续性肺阴影的情况下，考虑癌症是很重要的。原发性肺癌通常表现为离散结节和淋巴结肿大。据报道，淋巴瘤样肉芽肿病是一种罕见的与 Epstein-Barr 病毒相关的肺淋巴瘤，在甲氨蝶呤治疗的背景下发生。成像通常显示单个或多个结节，结节可以在支气管血管周围的分布中形成空洞。肿瘤栓塞以随机分布的结节为特征，而癌性淋巴管病以在淋巴管外分布的结节为特征。这些诊断均不符合该患者的影像学模式。

反复误吸

在肺病学中，我们有“每个人都误吸”的说法。吸入在临床上可能是无声的，即使没有明显的反流症状也可能发生。在该患者的影像学研究中看到的小叶中心结节和树芽状阴影与误吸一致。此外，该患者气道有分泌物、粘液堵塞、食管裂孔疝和一些残留的对比剂，均提示口腔和胃内容物吸入气道。他的临床病史，尤其是胃食管反流病史和口中有苦味，提示发生了误吸。该患者的消长临床过程也与吸入气道一致。BAL 液以急性炎症和鳞状细胞、念珠菌和细菌的存在而著称，这些发现与口腔内容物的吸入一致——尽管不是特异性的。鉴于此演示文稿，有必要进行额外的检查。

根据该患者的临床表现和影像学评估，感染性和吸入性细支气管炎是该病例最可能的诊断。除真菌标志物外，彻底的微生物学检查均为阴性。临床和影像学表现最符合弥漫性吸入性细支气管炎；然而，鉴于该患者的免疫抑制程度和真菌标志物阳性，我将进行肺活检以排除真菌性肺炎并确认吸入性细支气管炎的诊断。

Rachel S. Knipe 博士的诊断

弥漫性吸入性细支气管炎。

肺活检标本。

Lida P. Hariri 医师：该患者接受了胸腔镜手术楔形活检，对右上肺叶和中肺叶进行了活检。活检标本的组织学检查（图 3) 揭示了与巨细胞相关的显著肉芽肿性炎症的多灶性机化性肺炎的证据。细支气管周围组织细胞和巨细胞的许多病灶形成腔内息肉状结构，阻塞细支气管腔。确定了与吸入食物颗粒一致的罕见异物病灶。有相关的局灶性微脓肿形成和组织纤维化。还存在纤维性胸膜炎。肺实质显示肺泡腔内有大量含铁血黄素的巨噬细胞和相关的间质纤维化。没有血管炎的证据。Gomori methenamine-silver、Brown-Hopps 和抗酸微生物染色均为阴性。这种组织学特征的组合与吸入性肺炎的诊断一致。

病理诊断

吸入性肺炎。

影像学研究

Harvey Barnes 医师：患者接受了透视吞咽检查。检查显示中度咽部吞咽困难，吞咽开始延迟。花蜜和稀薄的液体稠度在喉部深处渗透，在吞咽之前和吞咽过程中偶尔会出现这些稠度的微量无声吸入。

钡吞咽研究和胸部其他影像学研究。

患者随后接受了钡剂吞咽研究，结果显示食管运动正常。当患者处于俯卧位时，少量造影剂被吸入气管和右支气管树（图 4A）。当患者处于俯卧位和仰卧位时，发现了一个小的滑动裂孔疝（图 4B）。患者直立位未见裂孔疝。当患者处于俯卧位和仰卧位时，可见到中度胃食管反流直至隆突水平。

治疗讨论

Alba 博士：口咽或胃内容物吸入气道是导致肺部疾病的常见但未被充分认识的原因。已发现一半的正常成年人在睡觉时会将口咽内容物吸入肺部。误吸的危险因素包括意识水平低下、吞咽机制异常、胃食管反流增加和咳嗽反射受损。该患者有多种吸入性肺炎的危险因素，包括食管裂孔疝胃食管反流病；使用阿片类药物，可损害意识水平和胃食管运动，并可抑制咳嗽；大量使用烟草导致未确诊的慢性阻塞性肺病。最终诊断为该患者的弥漫性吸入性细支气管炎是一种以胃内容物经常隐匿性吸入气道为特征的疾病。

在确诊误吸后，患者完成了一个疗程的吸入性肺炎抗菌治疗，开始大剂量药物治疗以抑制胃酸，并由疼痛服务部门评估以过渡到非阿片类药物疼痛方案。还建议他改变饮食和生活方式以减少胃食管反流的发生；这些措施包括使用床垫楔子抬高床头睡觉。

随着积极改变生活方式和抗酸剂的实施，患者的肺部症状几乎完全消退，不再需要氧疗，并且炎症标志物正常化。目前入院六个月后，重复肺功能测试显示临床显著改善。此外，胸部 CT 随访（图 4C 和 4D）显示结节数量和树芽征阴影的数量显著减少，以及实变和斑片状磨玻璃的消退不透明度。

最终诊断

吸入性肺炎。

---N Engl J Med. 2022 May 19;386(20):1933-1944. doi: 10.1056/NEJMcpc2201234.