救救CD40激动剂吧，看完34份临床数据后……

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内容过多，核心观点在第一章节，后面章节为详细内容和小结，最后附上资料引文，供大家参考。

1. 4大矛盾点

2. Sotigalimab——抗CD40单抗

3. CDX-1140——抗CD40单抗

4. ABBV-428——MSLN/CD40双抗

5. SEA-CD40——抗CD40单抗

6. YH003——抗CD40单抗

7. LOAd703——CD40L/4-1BBL溶瘤病毒

8. GEN1042/BNT312——CD40/4-1BB双抗

9. Ad-sig-hMUC-1——MUC-1/CD40L疫苗

10. NG-350A——抗CD40单抗溶瘤病毒

11. SL-172154——SIRPα-Fc-CD40L融合蛋白

12. Selicrelumab——抗CD40单抗

1   4大矛盾点  

看完34份关于CD40激动剂的临床试验数据后，一开始想利用“瞪眼法”，找出一些属于它们特色的东西，区别于免疫激动剂常有的治疗窗口窄、炎症风暴和肝毒性等一些问题。可惜水平有限，慢慢从“瞪”变成“监视”，还是没找出简单明了的东西，以可视化的方式呈现给大家，最后只能凝练出4大矛盾点和1段小结，以文字的方式供大家参考。

高血压？

去翻看CD40激动剂的一些相关文献，大多都提及肝毒性、炎症风暴和血小板减少症这3大不良反应，但是统计一下这34份临床数据后（一些常见和严重的AE），此时还得注意一下高血压。

Selicrelumab辅助治疗胰腺癌，出现归因于Selicrelumab的3级高血压（资料34）。CDX-1140联合CDX-301治疗实体瘤，出现TRSAE，为5级高血压，CDX-1140联合K药治疗实体瘤后，高血压TRAE发生率升高，分别为40% VS 0%（资料16）。

巧的是，这两个药都是IgG2骨架，没有对Fc段进行修饰，不需要交联激活，更多CD40激动剂的情况请看《CD40激动剂很忙，39个竞品概况一览》。

若CD40激动剂真存在这样的AE，那和抗血管生成药物仑伐替尼和贝伐单抗等的联用就得十分小心，这里涉及到肝癌、结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌和肾癌等适应症。牵涉到的试验包括罗氏的Selicrelumab（NCT03424005、NCT03555149和NCT02665416）和礼进生物的LVGN7409（NCT05075993）。

图1 CD40激动剂一些常见的和严重 AE（丰硕创投整理）

单药可能性？

从现有临床结果表明，CD40激动剂的单药可能性机会不大，背后的机制，目前出现较多的临床证据指向服药后CD4+/CD8+T细胞的PD-1阳性率增加。

LOAd703通过检测外周血，发现CD8+T细胞的PD-1表达水平增加（资料27）。Selicrelumab通过检测肿瘤组织，发现CD4+和CD8+T细胞的PD-1阳性率增加（资料34）。

PD-(L)1抑制剂联用可能性？

这个PD-1阳性率的增加，既是坏事，也是好事，正好可以作为与PD-(L)1抑制剂联用的机理基础，然而真实世界是混沌的。

Sotigalimab联合化疗1L治疗胰腺癌，外周血分析显示，初始B细胞下降，浆母细胞增加，CD141-骨髓DCs和浆细胞样DCs增加，CD4+初始/中心记忆/调节T细胞增加，活化CD8+T细胞和CD4+T细胞增加。 但是添加O药后，这些指标的改善上没有发生显著变化（资料5） 。随后披露进一步的数据，发现仅在Sotigalimab联合化疗组合（队列B）上观察到肿瘤M1巨噬细胞增加，而O药联合化疗组（队列A）以及Sotigalimab+O药联合化疗组（队列C）并没有观察的到。mOS和1年OS率方面，队列A>队列B>队列C， 意味着添加O药反而降低了生存获益 （资料6和7）。

所以当我们看到相似的配方，SEA-40+K药联合化疗1L治疗胰腺癌时取得的令人鼓舞的结果时，61名可评估患者，确证ORR为44%，mPFS为7.4个月（95%CI：5.6-9.0），mOS为15.0个月（95%CI：7.8-19.9）。心里面的疑惑依旧没有消除， 由于缺乏对照，不能排斥是否主要由K药+化疗出力 （资料22和23）。

此外，在对PD-(L)1抑制剂难治性或未经PD-(L)1抑制剂治疗的肿瘤里，有些效果是挺不错的（资料8、9、10资料12），有些效果一般（资料16），但或多或少会加大肝毒性或irAE等相关毒性，最终 能否提高获益风险比仍是未知之数 。

联用受限很大一部分的原因在于CD40激动剂的治疗窗口太窄，本文收录的 11个候选药物里，有8个存在治疗窗口窄的问题 ，1个披露数据过少不确定，仅有2个药物不存在治疗窗口窄的问题。 当剂量不成问题的时候，疗效真的能上去么？

真的是治疗窗口问题？

这2款不存在治疗窗口窄的候选药物，巧了， 正是双抗 ，MSLN/CD40双抗ABBV-428（资料17、18和19）和SIRPα-Fc-CD40L融合蛋白SL-172154（资料31）。

ABBV-428的爬坡剂量为0.01~3.6mpk Q2W， 当剂量≥0.8mpk时，CD40受体占有率>90%，RP2D为3.6mpk，这个剂量下未出现CRS，未达到MTD，未观察到DLT， 在50多例可评估患者里SD达到50%左右，也算是CD40激动剂单药里不错的结果。

但是外周相关细胞因子（INF-γ、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10 和 IL-12p70）仅 出现微弱的变化 ，肿瘤组织样本配对分析也 没观察得到浸润CD8+T细胞或PD-L1+细胞的一致性变化 ，NanoString基因表达分析也 未检测到肿瘤微环境的统计学显著变化 ，只在ICR评分和INFγ基线的基因特征上取得较好结果。

到底哪里出问题了，艾伯维文章里解释说可能由于 瘤内药物暴露量不足 所致，这，这不就连这款双抗当初设计的核心目标都没达到？

SL-172154的爬坡剂量为0.3/1.0/3.0/10.0mpk QW， 只有10.0mpk未入组，入了15名患者，未观察到DLT，未出现≥3级TRAE 。 所有剂量水平下CD40受体占有率~100% ，14名可评估患者里，只有4名SD，效果不佳。

血清趋化因子增加（CCL2、CCL4、CCL3、CCL22），血清IL-12剂量依赖性增加，刺激B细胞着边和活化（CD86、CD95）， 但IL-6或TNF-α没有增加 。

所以， 哪怕CD40受体占有率接近满负荷，安全性优异，CD40激动剂的疗效也未必上的去，归根结底，可能最后还得落足在“空间特异性”这上面，如组织特异性和细胞特异性 。

组织特异性通过设计双抗来提高瘤内药物暴露量来实现。细胞特异性，则可以通过筛选特异性抗体，选择性针对有益处的表达CD40的DCs，而不针对有害处的表达CD40的巨噬细胞、血小板和单核细胞等（Nature cancer今年刚发的文章资料35提及此）

小结

免疫疗法三大特征，长效性，普适性，低毒性 。最早CD40激动剂有个别案例让人们看到长效性的希望，如今的双抗让人们看到低毒性的希望，但普适性目前依旧找不到北。不管如何，CD40充分调动先天性免疫反应过程和适应性免疫反应过程，包括一些新颖的机制如减少肿瘤纤维化，可能非依赖T细胞的，通过再教育巨噬细胞来杀伤肿瘤等（资料34），让开发人员对其未来充满憧憬。

2   Sotigalimab——抗CD40单抗  

SITC 2017（资料1和2）——2017/10/31

实体瘤，NCT02482168，0.0001-1mpk Q3W Sotigalimab。RP2D为0.3mpk。

有效性：30名患者给药。 呈现剂量依赖性的APC活化（CD54、CD70、CD80、CD86和HLA-DR表达增加）、剂量依赖性T细胞活化和IL-12、INF-γ、TNFα和IL-6循环水平增加。 5名受试者病情长期稳定。

安全性：大多数AE为轻中度，大多数SAE与研究药物无关。≥0.6mpk剂量下观察到≥3级CRS的DLT。RP2D为0.3mpk，代表最大药效且无2级以上AE。未观察到药物积累。

小结：治疗窗口窄 ，≥0.6mpk剂量下观察到≥3级CRS的DLT 。

AACR 2019（资料3）——2019/3/31

既往未经治疗的转移性胰腺癌，NCT03214250，Gem+NP+Sotigalimab/+O药。

有效性：24名可评估患者中有20名出线肿瘤缩小，几名患者在治疗一年后仍在接受治疗。

安全性：无

小结： 早期数据积极， 部分患者观察到长期疗效 ，要扩大样本量来进一步证明。

AACR 2019（资料4）——2019/4/1

PD-(L)1抑制剂难治性黑色素瘤，NCT03123783，0.03/0.1/0.3mpk Sotigalimab Q3W+O药。RP2D为0.3mpk Sotigalimab。

有效性：1b期，5名患者里，1名PR， 2名SD（＞8个月） ，2名PD。2期里，有2名从1期转移过来，还招募了10名受试者，共12名，2名PR，3名SD，7名PD。

安全性：无

小结： 在这类型患者中取得缓解和保持病情稳定， 部分患者观察到长期疗效 。

2021 THE LANCET Oncology杂志（资料5）——2021/1

既往未经治疗的转移性胰腺癌，NCT03214250，队列B1(Gem+NP+0.1mpk Sotigalimab)，队列B2(Gem+NP+0.3mpk Sotigalimab)，队列C1(Gem+NP+O药+0.1mpk Sotigalimab)，队列C2(Gem+NP+O药+0.3mpk Sotigalimab)。中位随访时间为17.8个月，这四组的中位随访时间分别为22个月、18.2个月、17.9个月和15.9个月。RP2D为0.3mpk Sotigalimab。

有效性：下列数据分别为4个队列，每个队列6名可评估患者。ORR为67%、33%、67%和67%，DCR为83%、83%、83%和100%，mDOR为15.5个月、7个月、10.3个月和10.3个月，mPFS为12.5个月、10.4个月、10.8个月和12.4个月，mOS为12.7个月、20.1个月、15.9个月和NE（10.5-NE）。

外周血分析，4个取样点，C1D1/C1D15/C2D1/C3D1。4个队列，相对于基线。初始B细胞下降，浆母细胞增加，CD141-骨髓DCs和浆细胞样DCs增加，CD4+初始/中心记忆/调节T细胞增加，活化CD8+T细胞和CD4+T细胞增加。 添加O药后未发生显著变化 。

安全性：2名DLTs，都是发热性中性粒细胞减少症，分别在队列B2（3级）和C1（4级）。TRSAE为47%（14/30），4名B1、B2、C1和2名C2。最常见SAE为20%（6名）发热，1名B2、3名C1和2名C2。2例化疗相关死亡，分别为脓毒症（B1）和感染性休克（C1）。

小结： 安全耐受，显示出临床活性，外周免疫细胞显示系统性CD40活化（先天性免疫反应和适应性免疫反应）， 部分患者观察到长期疗效， 需要扩大样本量来进一步证明。

ASCO 2021（资料6和7）——2021/5/19

既往未经治疗的转移性胰腺癌，NCT03214250，队列A(Gem+NP+O药)，队列B(Gem+NP+0.3mpk Sotigalimab)，队列C(Gem+NP+O药+0.3mpk Sotigalimab)。最短随访时间为14个月。

有效性：下面数据分别代表队列A、B和C。ORR为50%（17/34）、33%（12/36）和31%（11/35）。确证ORR为35%（12/34）、33%（12/36）和26%（9/35）。DCR为74%（25/34）、78%（28/36）和69%（24/35）。mDOR为4.8个月（2.5-NE）、5.5个月（3.7-7.6）和6.6个月（1.9-NE）。mPFS为6.3个月（5.2-8.8）、7.2个月（5.3-9.2）和6.7个月（4.1-9.8）。mOS为16.7个月（9.8-20.4）、14.5个月（7.2-20.1）和10.1个月（7.9-13.2）。1年OS率为57%（p=0.007）、51%（p=0.029）和41%（p=0.236）。队列B和C发现活化的髓样树突细胞(CD86+mDC)增加， 仅在队列B观察到肿瘤M1巨噬细胞增加 ，队列B中，降低效应记忆CD8+T细胞的基线水平、耗竭效应记忆CD4+T细胞、TNF和MYC基因的表达水平，与生存率的提高有关。（原文：Lower baseline levels of effector memory CD8+ T cells, exhausted effector memory CD4+ T cells and TNF and MYC gene expression were associated with improved survival with sotigalimab+chemotherapy）

安全性：各组TRAE相似。7%（8名）患者因AE导致治疗中止，各组分别为6名、1名和1名。37%（40名）患者经历严重TRAE，各组分别为14名、15名和11名，2名患者因TRAE导致死亡。

小结： 历史对照Gem+NP的1年OS率为35%，仅队列A的1年OS率具有统计学意义，队列B也有生存获益，但在新闻稿里的p值为0.062，是不具有统计学差异的，与上文有出入，队列C的生存获益最差，这3组结果说明 Sotigalimab比O药差，两者联用比各自分开使用更差 。 对于Sotigalimab与O药联用这个组合，与其他队列相比，不能扩大缩瘤（PR/CR）的患者群体（确证ORR），但能从中缩瘤的患者群体则持久性更长（mDOR），同时疾病控制程度3组相似（DCR/mPFS），但最终不能转化为生存获益（1年OS率）。还有仅在队列B中观察到肿瘤M1巨噬细胞增加（意味着额外添加O药反而没有观察到）， 说明这个治疗方案里的机制仍有许多未知因素在里面， 需要进一步探索Sotigalimab的适合人群 。

AACR 2021（资料8）——2021/9/1

既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗后进展的黑色素瘤/NSCLC/RCC，NCT03502330，0.03/0.1/0.3mpk Sotigalimab Q2W+Cabiralizumab（CSF1R单抗）/+O药。26名患者（12名黑色素瘤、1名NSCLC和13名RCC），其中17名接受了含O药的方案，中位随访时间为21.3个月。RP2D为0.3mpk Sotigalimab、4mpk Cabiralizumab和240mg O药。中位治疗天数为66天（23-443天），中位治疗周期为4.5（2-21）。

有效性：1名未确证PR（4%），8名SD（31%）。输注4小时候促炎因子上调。治疗后CD40和MCSF增加。

安全性：最常见TRAE为LDH升高（100%，26/26）、CK升高（96%，25/26）， AST升高（96%，25/26）和ALT升高（73%，19/26） ，这些均无症状。还有眶周水肿（65%，17/26）和疲劳（50%，13/26）。队列2中出现了1例DLT，为急性呼吸窘迫综合症。

小结：这个治疗方案需要调整，三联免疫治疗组合大大提高肝毒性。

SITC 2021（资料9和10）——2021/11/12

PD-(L)1抑制剂难治性黑色素瘤，NCT03123783，0.3mpk Sotigalimab Q3W+O药。

有效性：确证ORR为15%（5/33），未确证ORR为18%（6/33），SD为33%（11/33），DCR为48%（16/33）， mDOR为18.7个月，2名PR患者接受了超过2年的治疗，6名缓解的患者中有3名停止治疗后仍保持缓解超过26个月，3名SD患者长达6.2、7.6和12.6个月。无论肿瘤PD-L1表达情况均观察到疗效 。

安全性：联用与单药的整体安全性情况一致，大多数AE为1~2级，常见AE为发热、寒战、恶心、疲劳、瘙痒、转氨酶升高、头痛、虚弱、肌痛、皮疹、呕吐和关节痛，输液反应率较低， 没有CRS ，没有与药物相关的4/5级AE。 irAE很少发生，并且不超过O药单药的预期 。没有因AE中止治疗的。

小结： 与K药单药治疗Y药难治性黑色素瘤（免疫治疗难治性）间接比较（KEYNOTE-002，FDA LABEL），两者ORR相差不大（18% vs 20%~25%），但18.7个月的mDOR远远超过K药（DOR最长达11.5个月，并非中位）。 安全性方面未出现叠加的AE 。 总的来说，这个组合能够使得部分PD-(L)1抑制剂难治性的黑色素瘤患者得到缓解，同时能够从中获益的患者，持续缓解时间较长。

推介材料（资料11）——2022/3/18

可切除食管和胃食管结合部癌的新辅助治疗，NCT03165994，0.3mpk Q3W Sotigalimab+同步放化疗。

有效性：22名可评估患者，pCR为41%（9/22），PR为50%（11/22），ORR为91%（20/22）。腺癌pCR为35%（6/17），鳞癌pCR为60%（3/5）。

安全性：无

小结： 据推介材料引用文献指出，腺癌和鳞癌的历史pCR分别为22~23%和42~49%， 本治疗方案均优于历史数据 。但新辅助治疗中的pCR与OS之间的关系一直没有明确定论，仍需要更多数据来探索这项适应症。

推介材料（资料11）——2022/3/18

软组织肉瘤（既往治疗线数没要求），NCT03719430，0.3mpk Q3W Sotigalimab+多柔比星。中位治疗线数为1（0~6）。

有效性：PR为20%（4名），SD为60%（12名），PD为20%（4名），DCR为80%。PR持续缓解时间为1.3~11个月，SD持续时间为1.4~23.4个月。4名PR的既往治疗线数分别为0、1、4和6。

安全性：无

小结： 在病情控制的患者里， 有部分疗效较为持久 。至于整体有效性方面，由于既往治疗线数和样本量的较小的关系，不好判断。

AACR 2022（资料12）——2022/4/12

未接受过PD-(L)1抑制剂治疗的晚期或转移性黑色素瘤，NCT02706353，≥1mg Sotigalimab瘤内注射 Q3W+K药。

有效性： 在局部和远处病变中观察到广泛的先天性和适应性免疫激活 。在PD-L1阴性和LDH升高的患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性，这些是抗PD-1治疗的不良预后指标。 APC和T细胞的相关基因上调，T细胞浸润的增加，局部和远端肿瘤位置的克隆性增加 。ORR为50%（15/30）和55%（12/22,10mg RP2D剂量），DCR为67%（20/30），CR为17%（5/30），PR为33%（10/30），SD为17%（5/30）。

安全性：最常见的AE为注射部位反应。 6名患者经历了3级irAE，被认为与K药或联合用药有关 。没有DLT，没有因TRAE导致的中止治疗或死亡。

小结： 与K药单药间接比较（KEYNOTE-006，FDA LABEL），ORR得到提升（50% vs 33%），主要归结于CR的提升（17% vs 6%），同时在PD-L1阴性和LDH升高的患者也能观察到抗肿瘤活性，是现有PD-1抑制剂的很好补充，初步临床效果积极。不过安全性方面，20%（6/30）的3级irAE远高于K药单药治疗晚期黑色素瘤（6.9%，资料1）， 初步数据看临床获益风险比是否得到提升仍是存疑。

Sotigalimab小结： 治疗窗口窄，与Sotigalimab相关的DLT为CRS，基本排除单药治疗的可能性，与K药联用会提高irAE，三联免疫治疗组合大大提高肝毒性。不是所有患者都适合Sotigalimab，但能从Sotigalimab中获益的患者则能获得持续时间较长的疗效。不同瘤种、不同药物组合之间的搭配仍有许多需要深入探讨的地方。因此寻找出适合Sotigalimab的患者群体及其背后的机理这一初衷仍得坚持。

3   CDX-1140——抗CD40单抗  

SITC 2018（资料13）——2018/11/9

实体瘤，NCT03329950，单药组0.01~3.0mpk CDX-1140 Q4W，联用组0.09~3.0mpk CDX-1140 Q4W+重组人Flt3L配体CDX-301。

有效性： 活化外周免疫细胞 ，D1→D2，上调B细胞的CD86，快速清除循环B细胞，B细胞瞬时清除（还包括D29→D30），上调（有趋势）浆细胞样DC的CD54表达，骨髓DC的CD54表达几乎没变化，上调（有轻微趋势）NK细胞的CD54表达，上调（有趋势）T细胞的CD54表达。 剂量依赖性增加相关促炎因子 ，D1/D8/D15/D22/D29，涉及IL-12p40、IL-1RA、IP-10、MIP-1 beta、IL-6和TNF-alpha。 与CDX-301联用增强免疫功能 ，涉及IL-12p40、IL-1RA和IP-10细胞因子释放，单核细胞计数增加。

安全性：0.18mpk出现1例DLT，为3级肺炎和缺氧，随后由于肠杆菌感染死亡，肺炎/细菌感染被认为与CDX-1140无关。未出现其他TRSAE或治疗导致的死亡。 未出现药物相关的显著变化（肝功能和血小板） 。一些其它的治疗相关1~2级毒性包括腹泻、疲劳、厌食、关节痛、肌痛、发热、寒战、全身酸痛乏力、潮热和头晕。观察到与CDX-301联用增强免疫功能的一些证据。

小结：观察到外周免疫细胞活化和剂量依赖性促炎因子释放增加 。 出现DLT，为3级肺炎和缺氧 。 未出现药物相关的显著变化（肝功能和血小板） 。

AACR 2019（资料14）——2019/4/2

实体瘤，NCT03329950，单药组0.01~3.0mpk CDX-1140 Q4W，联用组0.09~3.0mpk CDX-1140 Q4W+CDX-301。 剂量爬升到1.5mpk，MTD未达到 。

有效性： 活化外周免疫细胞 ，D1→D2，上调B细胞的CD86，快速清除循环B细胞，B细胞瞬时清除（还包括D29→D30）。活化DCs、NK和T细胞，上调（有趋势）浆细胞样DC的CD54表达，上调（有轻微趋势）骨髓DC的CD54表达，上调（有轻微趋势）NK细胞的CD54表达，上调（有趋势）T细胞的CD54表达。 剂量依赖性增加相关促炎因子 ，D1/D8/D15/D22/D29，涉及IFN-γ（新增）、IP-10、MIG（新增）、MIP-1 beta、IL-12p40、TNF-alpha和IL-6，与SITC 2018比少了IL-1RA。

安全性： 0.18mpk出现1例DLT，为肺炎和缺氧。3例TRSAE出现在单药组里，1例为3级肺炎和缺氧（DLTs）和3级呼吸困难 ，0.18mpk，随后由于肠杆菌感染死亡，肺炎/细菌感染被认为与CDX-1140无关。1例为 2级CRS、3级疲劳和1级发热 ，0.72mpk。1例为 3级疲劳和腹泻 ，0.72mpk。 剂量依赖性的、瞬时的、低级别的肝转氨酶变化，对胆红素没有影响。血小板计数轻微变化 。

小结： 观察到初步药效学指标。 出现DLT，为3级肺炎和缺氧。出现TRSAE，为肺炎和缺氧、CRS、疲劳、发热和腹泻 。CDX-1140出现 轻微肝毒性，对胆红素没影响 。

SITC 2019（资料15）——2019/11/8

实体瘤，NCT03329950，单药组0.01/0.03/0.09/0.18/0.36/0.72/1.5/3.0mpk CDX-1140 Q4W，联用组0.09/0.18/0.36/0.72/1.5mpk CDX-1140 Q4W+CDX-301。 MTD为1.5mpk。

有效性：38例可评估。1例未确证iPR（免疫相关的部分缓解），持续缓解时间为4个月，联用组0.36mpk CDX-1140，胃食管腺癌。6例iSD（免疫相关的疾病稳定），4例为单药组，2例为联用组，持续缓解时间为1.8~5.4个月。 1例iUPD（免疫待确认的疾病进展），为联用组，持续缓解时间为10+个月 。2例SCCHN出现肿瘤坏死，分别为单药组1.5mpk和3mpk。

预治疗CDX-301（Days -8到-4）能够 大量增加DCs的数量，并且提高CD40的表达 。 活化外周免疫细胞 ，D1→D2，联用后趋势更明显， 不过CDX-1140的剂量达到1.5mpk ，上调B细胞的CD86，上调DCs的CD54表达，上调NK细胞的CD54表达，上调T细胞的CD54表达。 瞬时诱导相关促炎因子产生 ，D1/D8/D15/D22/D29，涉及IFN-γ、IL-12p40、TNF-alpha、 IP-10，与AACR 2019比少了MIG、MIP-1 beta和IL-6。同时通过多周期给药（1.5mpk）能够维持细胞因子的产生（IP-10、IL-12p40、TNF-α），其变化趋势与CDX-1140的PK（药物浓度峰值与清除）趋势相一致。

安全性：安全耐受，大多药物相关AE为1~2级。出现大多低级别的血清肝转氨酶的瞬时变化。6例3mpk高于MTD的剂量组里，出现2例肺炎。 出现DLT，1例4级脑病，为1.5mpk单药组，1例3级肺炎，为3mpk单药组，联用组里未观察到DLTs。 单药组发生率排名前3的AE为36%（15/42）关节痛、24%（10/42）寒战、24%（10/42）发热和24%（10/42）腹泻， 联用组 为20%（4/20）疲劳、20%（4/20）肌痛、15%（3/20）寒战、15%（3/20）发热、 15%（3/20）AST升高和15%（3/20）CRS 。

小结： 观察到初步临床活性， iUPD的持续缓解时间最长 。 出现DLT，为4级脑病和3级肺炎 。CDX-1140的常见AE为关节痛、发热、寒战和发热等， 联用组的常见AE还包括疲劳、肌痛、AST升高和CRS 。进一步观察得到CDX-301的联用证据。 MTD为1.5mpk 。

SITC 2020（资料16）——2020/11/11

实体瘤，NCT03329950，Part 1：1.5mpk CDX-1140 Q4W，Part 2 1.5mpk CDX-1140 Q4W+CDX-301，Part 3:1.5mpk CDX-1140 Q3W+K药。MTD为1.5mpk。Part 1和2的中位持续治疗时间分别为12周（4到34周）和8周（4到50周）。

有效性：Part 1和Part 2合计29例可评估。1例FL完全代谢缓解CMR（Part 1），1例HPV+SCCHN出现肿瘤空洞（Part 1）， 10例iSD，持续时间11~32周 ，分别为4例SCCHN、2例RCC、2例卵巢癌、1例平滑肌肉瘤和1例胸腺瘤。

Nanostring分析8例配对肿瘤组织样本显示， 先天性免疫活化和适应性免疫活化过程相关的基因特征上调，与肿瘤微环境里的CD40激活一致 。

安全性：安全耐受，大多药物相关AE为1~2级。Part 1（n=25）的TRSAEs分别为 1例脑病（4级，DLT） 、1例肺炎（3级）和 1例脂肪酶升高（3级） ，Part 2（n=16）的TRSAEs分别为 3例CRS（1例3级，2例2级）、1例肺炎（3级）、1例高血压（5级）、1例AST升高（2级）和1例ALT升高（1级） ，Part 3（n=5）未出现TRSAEs。

Part 1发生率排名前3的AE为52%（13/25）关节痛、48%（12/25）发热和40%（10/25）寒战，Part 2的是38%（6/16）发热、38%（6/16）疲劳、31%（5/16）关节痛、31%（5/16）寒战、31%（5/16）呕吐和31%（5/16）腹泻。

与K药联用后导致TRAE发生率升高 ，Part 3和Part 1涉及的TRAE分别是关节痛（60% vs 52%）、 AST升高（40% vs 20%）、ALT升高（40% vs 20%） 、腹泻（20% vs 16%）、 ALP升高（40% vs 16%） 、淀粉酶升高（20% vs 16%）和 高血压（40% vs 0%） 。

小结： 观察到初步临床活性。 出现DLT，为4级脑病 。CDX-1140的常见AE为关节痛、发热和寒战等。可能由CDX-1140单独造成的AE包括 脑病和脂肪酶升高 。与K药联用后导致AE升高的，涉及的事件包括 AST/ALT/ALP/高血压升高 。

CDX-1140小结： 涉及的DLT包括肺炎/缺氧、CRS、疲劳、发热、腹泻和脑病， 脑病和脂肪酶升高可能由于CDX-1140造成，与K药联用后会导致AST/ALT/ALP/高血压额外升高 。 目前确定的剂量为1.5mpk，也就是MTD，一大堆CD40激动剂常见的肝毒性和CRS不良反应都频繁出现了。 传统RECIST疗效评价对免疫治疗尤其是缩瘤效果不明显的CD40激动剂容易产生错杀，因此使用imRECIST来评估更为合理， 从CDX-1140中获益的患者的疗效评价更多为iUPD和iSD，并且缓解时间较长 。

4   ABBV-428——MSLN/CD40双抗  

ESMO 2019（资料17）——2019/10/1

实体瘤，NCT02955251，0.01~3.6mpk ABBV-428 Q2W。扩展剂量为3.6mpk。

有效性：50名可评估患者中， SD为50% （25/50）， 有3名患者SD＞6个月。

PK表现出与剂量成正比的增加，半衰期为10~17小时。64%患者检测到ADA，在＜0.8mpk下观察到对暴露量有影响。外周血中观察到 短暂的B细胞耗竭 和 B细胞活化标志物的上调 。

安全性： 没发生DLT。＞90%受体占有率的剂量下未出现严重肝功能异常或CRS 。59名患者里，36名报告≥3级TEAE，其中 3名可能与ABBV-428有关 。

小结： 实现免疫激动，没有全身毒性，没有观察到显著的临床益处。

SITC 2020（资料18）——2020/5/25

实体瘤，NCT02955251，0.01/0.03/0.1/0.2/0.4/0.8/1.6/2.4/3.6mpk ABBV-428 Q2W。 RP2D为3.6mpk 。

有效性：所有剂量组53例可评估， SD为47%（25/53） 。 在＞90% CD40受体占有率（≥0.8mpk剂量下） ，35例可评估，SD为40%（14/35）。在RP2D剂量下（3.6mpk），25例可评估，SD为36%（9/25）。 3名间皮瘤患者SD持续时间超过6个月，其中1名超过1年，并且长期治疗期间只有最小的毒性。

血液药效学指标，治疗后15分钟至2小时之间，CD40受体占有率最大， C1D1给药2小时后测量。给药24小时后测量，在0.1~2.4mpk剂量下，INF-γ、TNF-α和IL-6的变化很小，与临床上没有观察到CRS相一致（包括3.6mpk），其他细胞因子（IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10 和 IL-12p70）也出现微小的变化。

肿瘤活检药效学指标，配对样本，治疗前后，C1D1/C2D1， 在3.6mpk剂量下，给药后肿瘤浸润性CD8+T细胞或PD-L1+细胞未观察到一致的变化，同时配对肿瘤活检的NanoString基因表达分析未检测到肿瘤微环境的统计学显著变化。可能与瘤内药物暴露剂量不够有关。

所有患者中，肿瘤间皮素的基线表达水平与PFS之间几乎没有相关性 （Spearman相关性，0.284；p=0.098）。在剂量扩展队列， 卵巢癌和间皮瘤患者 的肿瘤间皮素基线表达水平与PFS之间 显示更强的相关性 （Spearman相关性，0.606；p=0.021）。

安全性：发生率排名前3的TRAE为20%（12/59）疲劳、14%（8/59）无力和12%（7/59）输液反应。 未出现CRS，未达到MTD，未观察到DLT 。在3.6mpk下未观察到ADA对ABBV-428的PK有明显影响， 但其中一名4级输液反应的患者的ADA滴度非常高 。

小结： 安全但效果一般，相关药效学指标变化不明显，什么原因导致药效学指标变化不显著但依旧有着与同类CD40激动剂相似的控制疾病稳定的能力？是否意味着CD40激动剂并不依赖于INF-γ、TNF-α、IL-6这些促炎因子和肿瘤浸润CD8+T细胞、PD-L1+细胞来发挥抗肿瘤作用？

AACR 2020（资料19）——2020/8/15

实体瘤，NCT02955251，≤3.6mpk ABBV-428 Q2W。

有效性：在外周血中，从0.8mpk开始，CD40受体占有率＞90%。给药2~24小时后 循环B细胞短暂减少，随后各剂量组的B细胞共刺激激活标志物（CD80、CD86、CD69）增加，但没有细胞因子响应的证据（IFNγ、IL -10、IL-12p70、IL-6、IL-8、TNFα、IL-1β、IL-2）。13名患者的配对肿瘤活检样本里，药物治疗后的肿瘤浸润CD8+T细胞或PD-L1+细胞没有一致的变化。SD患者具有较高的ICR评分（免疫排斥常数基因特征评分）和较高的INFγ基线的基因特征。基线MSLN表达水平与临床缓解之间没有相关性。 到广泛肿瘤间变异性的MSLN/CD40共定位在4个肿瘤活检样本里观察得到。

安全性：无

小结： ABBV-428结合并激活血液中的CD40， 导致B细胞激活 。 SD患者中观察到炎症免疫肿瘤微环境的证据。

ABBV-428小结： 证据显示CD40激动剂的控制疾病稳定的作用似乎与 外周B细胞激活和肿瘤微环境的炎症浸润有关，而与外周血炎症因子和肿瘤浸润CD8+T细胞的关系不大 。

5   SEA-CD40——抗CD40单抗  

SITC 2016（资料20）——2016/11/8

实体瘤，NCT02376699，0.6~60μg/kg SEA-CD40 Q3W。中位治疗周期为2.5（1~16）。

有效性：观察到CD40与CD16共同参与的一些药效学指标，包括 剂量依赖性的炎症因子增加，B细胞耗竭及在下一个周期部分恢复，Treg细胞减少，单核细胞和NK细胞的短暂着边（margination）及在第8天恢复，APCs上的MHC II上调 。

18名可评估患者中，4名SD，1名PR， DCR为28% 。2名SD患者具有持久性，1名胃食管结合部癌，10μg/kg，12个周期后PD，1名间皮瘤，10μg/kg，8个周期后PD。那名PR患者在4个周期后达到PR，8个周期后PD，60μg/kg，基底细胞癌。

安全性：22名患者。 60μg/kg 剂量下出现2例DLT ，分别为3级IRR和4级IRR。 主要AE为IRR。 ≥25%的TEAE分别为77%寒战、55%恶心、45%疲劳、41%呕吐、32%呼吸困难、32%头痛、27%潮红和27%淋巴细胞计数减少。

小结： 60μg/kg 剂量下出现2例DLT，主要AE为IRR，观察到药效学数据（ 包括Treg细胞减少 ）和临床活性证据。

ASCO 2018（资料21）——2018/6/1

实体瘤，NCT02376699，0.6~60μg/kg SEA-CD40 Q3W，或30μg/kg SEA-CD40在第1天和第8天，Q3W。中位治疗周期为2（1~16）。

有效性：最大血液浓度与剂量成比例增加（10~60μg/kg），平均半衰期约为32-95小时，重复给药后没有蓄积。 在外周血和肿瘤微环境中观察到趋化因子/细胞因子/相关免疫迁移的变化。

34名可评估患者，1名PR，基底细胞癌，10名SD， DCR为32% 。其中 5名患者在第8周期（约6个月） 时评估疾病依然得到控制。

安全性：48名患者， 5例发生DLT，都是IRR ，≥25%的AE为，69%IRR、65%寒战、54%疲劳、52%恶心、35%呕吐、27%呼吸困难和27%头痛。没有报告与治疗相关的5级AE。

小结： 出现5例DLT，都是IRR，观察到药效学数据（ 在外周血和肿瘤微环境中观察到趋化因子/细胞因子/相关免疫迁移的变化 ）和临床活性证据。

ASCO GI 2022（资料22和23）——2022/1/18

1L PDAC，NCT02376699，10/30μg/kg SEA-CD40+GnP+K药。最短随访时间5个月。40名接受10μg/kg的剂量，21名接受30μg/kg的剂量。

有效性：与免疫活化和迁移有关的循环细胞因子和趋化因子的瞬时增加，以及外周NK细胞和T细胞活化标志物的上调。

61名可评估患者，确证ORR为44%，mPFS为7.4个月（95%CI：5.6-9.0），mOS为15.0个月（95%CI：7.8-19.9）。

安全性：常见TEAE大多为化疗相关毒性， 随着SEA-CD40剂量增加，TEAE增加较明显的为IRR。 8%（5/61）因AE导致停药（10μg/kg组3名，30μg/kg组2名）,57%（35/61）出现严重TEAE（10μg/kg组22名，30μg/kg组13名）。 发生了2起与治疗相关的死亡，归因于K药的结肠炎和GnP的感染性休克。

小结： 基于历史化疗结果，初步临床活性令人鼓舞。观察药效学数据。

SEA-CD40小结： SEA-CD40的主要DLT为IRR，药效学方面包括剂量依赖性的炎症因子增加，B细胞耗竭及在下一个周期部分恢复， Treg细胞减少 ，单核细胞和NK细胞的短暂着边（margination）及在第8天恢复，APCs上的MHC II上调，在外周血和 肿瘤微环境中观察到趋化因子/细胞因子/相关免疫迁移的变化 ，以及外周NK细胞和T细胞活化标志物的上调。1L PDAC观察到不错的结果，但缺乏对照， 不能排除是否主要由K药+GnP出力 。

6   YH003——抗CD40单抗  

ASCO 2021（资料24）——2021/5/28

实体瘤，NCT04481009，0.03~3.0mpk YH003 Q3W+特瑞普利单抗。9名患者，0.03、0.1、0.3mpk剂量组各3名。

有效性：5例可评估患者， 2例SD（均为PDL1难治性 ，1例为0.03mpk的MCC，1例为0.1mpk的NSCLC）， 1例PR（PDL1/CTLA4难治性 的0.1mpk眼黑色素瘤）。

安全性：未观察到DLT，没有报告因AE导致的停止治疗，出现4次药物相关AE， 0.03mpk的1级脉络膜增厚（与YH003相关） ， 0.1mpk的1级疲劳（与YH003相关），0.3mpk的1级发热（1次与YH003相关 ，1次与药物联用相关）。

小结： 早期数据安全耐受，抗肿瘤活性令人鼓舞，在PDL1/CLTA4难治性肿瘤下也观察到初步疗效。

招股书（资料25）——2022/3/4

实体瘤，NCT04481009，0.03/0.1/0.3/1.0/3.0mpk YH003 Q3W+特瑞普利单抗。17名患者，0.03、0.1、0.3mpk和1.0mpk剂量组分别为3、3、3和8名。 RP2D为0.3mpk 。

有效性：在0.1~1.0mpk下，表现出超过剂量比例的PK。9名可评估。3名SD（MCC、NSCLC和胃食道癌），1名PR（ PDL1/CTLA4难治性 的0.1mpk眼黑色素瘤）。1名NSCLC接受10周治疗后报告第二次PR。

安全性： 2名出现3级药物相关AE，8名出现2级AE ，包括1名0.1mpk的2级淀粉酶增加（与特瑞普利单抗相关）， 1名0.3mpk的2级肝炎（与YH003 及特瑞普利单抗相关），和 6名1.0mpk的IRR（与YH003有关） 。 1名1.0mpk出现3级与YH003相关的转氨酶升高导致永久性停药，符合方案的DLT标准 。1名0.1mpk出现3级与特瑞普利单抗相关的脂肪酶增加。

小结： 1.0mpk出现DLT，RP2D为0.3mpk，主要AE为IRR和肝毒性。

YH003小结： 从DCR角度看，和其他治疗末线患者的CD40激动剂相差不大， AE主要为IRR和肝毒性 。

7   LOAd703——CD40L/4-1BBL溶瘤病毒  

ASCO GI 2020（资料26）——2020/2/4

1L 胰腺癌，NCT02705196，6剂 LOAd703 Q2W 瘤内注射+nab-P/G。13名受试者，3名剂量1（5×10e10 VP），4名剂量2（1×10e11 VP），6名剂量3（5×10e11 VP）。

有效性：8/13受试者出现 循环MDSC减少，10/13效应记忆T细胞增加和肿瘤抗原特异性T细胞增加 。

最低剂量下出现SD，较高剂量下6/10出现PR。

安全性：归因于LOAd703的常见AE为发烧、寒战、恶心和转氨酶升高，AEs是短暂的和1~2级的， 除了1名接受第3剂的受试者出现3级转氨酶升高（唯一DLT） 。

小结： 出现DLT，为 3级转氨酶升高 ，展示出初步的抗肿瘤活性。

AACR 2021（资料27）——2021/11/15

实体瘤，NCT03225989，LOAd703 Q2W 瘤内注射+nab-P/G。分析23名受试者血液样本，剂量水平为5×10e10 VP、1×10e11 VP和5×10e11 VP。

有效性：外周血， 单核样和粒细胞样MDSCs、Tregs和M2样骨髓细胞显著减少 ，效应记忆和中央记忆CD8+T细胞显著增加，幼稚和中央记忆CD4+T细胞增加。表达ICOS的CD4+和CD8+T细胞都存在， 只有CD8+T细胞的PD-1表达水平增加 。NanoString分析mRNA免疫特征显示，T细胞炎症特征、效应T细胞特征、扩展免疫特征和INFg-相关基因特征等标志物上调。

安全性：所有患者的抗腺病毒抗体滴度均增加，抗体水平与病毒剂量及临床疗效无关。

小结： LOAd703与化疗联用可增强免疫冷肿瘤的免疫反应性， CD8+T细胞的PD-1表达水平增加提示具有与PD-1抑制剂联用的机制基础 。

LOAd703小结： DLT为肝毒性，与化疗结合很好地使冷肿瘤变热，增加效应记忆和中央记忆T细胞，减少免疫抑制性细胞（MDSCs、Tregs和M2样骨髓细胞）。

8   GEN1042/BNT312——CD40/4-1BB双抗  

SITC 2021（资料28）——2021/11/10

实体瘤，NCT04083599，0.1~400mg GEN1042 Q3W。中位治疗周期2.5（1-21）。100mg Q3W为扩展剂量。

有效性： DCR为51%（25/49） ，包括2名PR，分别为黑色素瘤和神经内分泌肺癌。

第1周期观察到 外周IFN-γ、TARC（单核细胞/趋化因子）和增殖性CD8+T细胞（包括总的和效应记忆）增加 。

安全性：50名患者。TRAE（所有级别；≥3级），疲劳（22%；0%），发热（16%；0%），恶心（10%；0%）和转氨酶升高（10%；6%）， 未达到MTD 。 200mg下观察到1例4级转氨酶升高，为DLT 。未发生药物相关的≥3级血小板减少事件。

小结： DLT为肝毒性，观察到相关药效学指标，展示出初步抗肿瘤活性。

9   Ad-sig-hMUC-1——MUC-1/CD40L疫苗  

ASCO 2018（资料29）——2018/6/1

上皮癌，单药，NCT02140996。

有效性：16名患者评估血清CA 15-3，其中2名下降＞30%。

5名患者出现肿瘤大小缩小。1名卵巢癌患者CA 15-3减少60%，肿瘤大小减少25%。

安全性：18名患者。 最常见AE为72%IRR（13/18） 和28%皮疹（5/18），所有与药物相关的AE均为1~2级。没有DLT，没达到MTD。

小结： 效果不突出，目前临床登记状态为“Unknown”。

10   NG-350A——抗CD40单抗溶瘤病毒  

ESMO 2021（资料30）——2021/9

实体瘤，NCT03852511，瘤内注射剂量1（6名），剂量2（3名），静脉注射剂量1（6名），剂量2（4名），剂量3（6名）。

有效性： 剂量依赖性血清IL-12、IFNγ和IL-17A增加，这几个均为Th1相关细胞因子。出现高比例新的T细胞克隆。

安全性：25名患者。瘤内注射未出现DLT，静脉注射剂量1出现 1例DLT，为4级血清肌酐磷酸激酶升高 。最常见TEAE为44%发热、40%寒战、36%恶心和36%活化部分凝血活酶时间延长（与临床结果无关，实验室分析干扰所致）。 SAE为44%，多于1例患者出现的SAE为肺炎 ，未出现5级AEs，3例SAE肺炎出现在肺转移患者上。 1例患者出现CRS，为2级。没有证据表明有肝酶升高 ，肝胆疾病TEAEs出现在2例（8%）患者上，都是1级且与研究药物无关。

小结： 出现DLT，为4级血清肌酐磷酸激酶升高。出现CRS，为2级。肝毒性较轻。观察到药效学指标和 新克隆的T细胞 。

11   SL-172154——SIRPα-Fc-CD40L融合蛋白  

SITC 2021（资料31）——2021/9

实体瘤，NCT04406623，单药。schedule 1，0.1/0.3mpk，D1，D8，D15，然后Q2W，28d一周期。schedule 2，0.3/1.0/3.0/10.0mpk，D1，D8，D15，D22，然后QW，28d一周期。每个剂量组入组3人，除了10.0mpk未入组，共15人。

有效性：14名可评估。4名SD，9名PD，1名NE。

给药前，给药后2小时，24小时采样。血清趋化因子增加（CCL2、CCL4、CCL3、CCL22）。血清IL-12剂量依赖性增加。优先结合淋巴细胞的CD47而非红细胞。刺激B细胞着边和活化（CD86、CD95）。所有剂量水平下CD40受体占有率~100%。IL-6或TNF-α没有增加，没证据显示存在钟摆效应。

安全性：15名患者。未观察到DLT。超过2名患者出现TRAEs的，包括 53%IRR ，47%疲劳，27%恶心，20%食欲降低，13%寒战，13%腹泻，13%呼吸困难。未出现≥3级TRAEs。

小结：未出现DLT，贫血，血小板减少，肝功能异常，CRS或肺炎。使B细胞和单核细胞快速活化与着边。IL-6或TNF-α没有增加，没证据显示存在钟摆效应。

12   Selicrelumab——抗CD40单抗  

SITC 2020（资料32）——2020/11/9

1L PDAC，NCT03193190，20周中期分析，16mg Selicrelumab 皮下注射 Q4W+T药+Gem+NP VS Gem+NP。2L TNBC，NCT03424005，27周中期分析，16mg Selicrelumab 皮下注射 Q4W+T药+贝伐珠单抗 VS 卡培他滨。3L CRC，NCT03555149，18周中期分析，16mg Selicrelumab 皮下注射 Q4W+T药+贝伐珠单抗 VS 瑞戈非尼。

有效性：所有患者都是安全的可评估的。1L PDAC，试验组和对照组的确证ORR分别为 44%（95%CI：14-79）和25%（95%CI：6-81） 。2L TNBC，试验组和对照组的确证ORR分别为17%（95%CI：0.4-64）和21%（95%CI：7-42）， 试验组的所有6名患者的基线PD-L1表达均为阴性，唯一具有PR的患者在第3周时显示PD-L1表达上调 。3L CRC，两组均为出现缓解， 配对分析显示试验组60%的患者出现肿瘤进入CD8+T细胞增加 。

安全性：1L PDAC，试验组9名，对照组4名，这两组的 TRSAE分别为67%和25% 。2L TNBC，试验组6名，对照组24名，这两组的TRAE分别为83%和75%， TRSAE分别为17%和4% 。3L CRC，试验组6名，对照组13名，这两组的TRAE分别为100%和92%， TRSAE分别为50%和8% 。

小结： T药+ Selicrelumab组合相关的毒性与单药治疗一致，但 组合的毒性明显高于对照组 。PDAC观察到初步疗效，TNBC和CRC观察到药效学证据， TNBC唯一的PR提示CD40激动剂可能上调PD-L1表达水平使得患者对PD-1抑制剂敏感 。

SITC 2020（资料33）——2020/11/9

实体瘤，NCT02304393，剂量递增阶段，95名患者，16mg静脉注射（6名）/1~64mg皮下注射（89名）Selicrelumab+T药。剂量扩展阶段，45名患者，16mg皮下注射Selicrelumab+T药。

有效性：剂量递增阶段80名可评估，ORR为9%（8/80）。剂量扩展HNSCC队列中16名可评估，ORR为15.8%（3/16）。静脉注射队列中没观察到ORR。 出现显著的外周B细胞耗竭和活化以及CD8+T细胞增殖 。

安全性：静脉注射队列中，最常见TRAE为50%IRR，16.7%（1/6）发生≥3级TRAE， 出现1例DLT，为3级全血细胞减少症 。在皮下注射队列中，最常见的TRAE为92%IRR， 4例DLT，3名为3级IRR，1名为3级转氨酶升高 ，16.4%（22/134）发生≥3级TRAE。

小结： 出现DLT，为 3级全血细胞减少症、3级IRR和3级转氨酶升高 ，观察到药效学指标，但疗效有限。

Clin Cancer Res  2021（资料34）——2021/8/15

胰腺癌新辅助治疗，NCT02588443。队列1，11名患者，0.3mpk静脉注射Selicrelumab。队列2，5名患者，0.3mpk静脉注射Selicrelumab+Gem+NP。

有效性：15名患者接受了手术，mDFS为13.8个月（95%CI 2.9~24.8个月）。队列1（n=11）的mDFS为9.8个月（95%CI 0.4~19.2个月），队列2（n=4）的mDFS尚未达到。队列1和队列2的1年DFS率±SE分别为49.9%±16.4%和75.0%±21.7%。手术后的mOS为23.4个月（95%CI 18.0~28.8个月），队列1的mOS为23.4个月（95%CI 9.1~37.6个月），队列2的mOS未达到。队列1和队列2的1年OS率±SE分别为81.8%±11.8%和100%。8名患者术后依旧活着的中位时间为20.0个月（随访范围12.2~34.8个月）。 由于样本量小，生存估计不准确，但这些生存率与未接受新辅助干预或接受新辅助放化疗/化疗的组别相当 。

以下结果均分析自肿瘤组织。

肿瘤内纤维化水平，队列1为未接受新辅助治疗患者的一半 。可能在没有T细胞的情况下，CD40激动剂通过上调金属蛋白酶来再教育巨噬细胞，来杀伤肿瘤。

肿瘤组织免疫图谱分析，感兴趣区域（ROI）包括肿瘤（T）、肿瘤邻近基质（TAS）、邻近正常胰腺组织（AN）和三级淋巴结构（TLS）。所有ROI类型里的总CD45+细胞密度（p=0.052）和肿瘤内的肿瘤细胞丰度（p=0.084），Selicrelumab治疗组与其他队列相比，具有边缘显著。

无论何种治疗组，总CD45+细胞密度瘤内与其他位置均具有显著性差异 ，远端位置更大（p＜0.0001），边界位置更大（p＜0.0001），跨越区域更大（p=0.016）。 这主要与B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞有关，因为这些细胞很大程度上被排除在肿瘤内和跨区域位置之外，而骨髓细胞（单核细胞/巨噬细胞/嗜中性粒细胞/嗜酸性粒细胞）在空间上没有差异分布 。

与未经治疗组（p＜0.001）或化疗/放化疗治疗组（p＜0.001）相比，Selicrelumab治疗组的 成熟DC密度更大 。与未经治疗组或化疗/放化疗治疗组相比，Selicrelumab组或Selicrelumab/化疗组的 CD4+T细胞密度同样更大 （调整p值范围0.003~0.015）。无论在什么空间位置。

与化疗/放化疗治疗组相比，Selicrelumab/化疗组的 CD8+T细胞密度更大 ，接近统计学差异，在 远端区域和边缘区域 而不是跨区域和肿瘤内观察的更明显。

在所有ROI位置和治疗组中，Selicrelumab治疗组中的 远端区域 和Selicrelumab/化疗组中的 边缘区域 观察到最大密度的 CD4+T细胞和CD8+T细胞 。

对所有患者和治疗组的病理组织（n=128）进行簇类分析，分成3个簇，22%（28/128）富含粒细胞的簇，39%（50/128）富含T细胞的簇和39%（50/128）富含骨髓细胞的簇。T细胞簇与其他簇相比，包含显著减少的粒细胞和显著增加的总CD4+T细胞丰度。Selicrelumab治疗后切除下来的11个肿瘤组织里， 82%（9/11）为T细胞富集 ，而未治疗组则为37%（38/104）（p=0.004）和化疗/放化疗组为23%（3/13）（p=0.012）。 因此Selicrelumab治疗后的肿瘤富集T细胞的可能性是其他治疗手段的2~3倍 。队列1中，有1名为粒细胞富集簇，1名为骨髓细胞富集簇。

所有ROIs的免疫浸润情况。与化疗/放化疗治疗组相比，两组Selicrelumab组的 CD4+T细胞丰度增加 ，接近统计学差异， 成熟/未成熟DC细胞 的比例、 CD8+T细胞 /CD68+单核细胞或巨噬细胞的比例也如是。发现CD163-/CD163+单核细胞或巨噬细胞的比例在化疗/放化疗组显著降低，Selicrelumab治疗组显著增加，表明化疗/放化疗偏向M2样转变， Selicrelumab则减少M2样偏斜 。

T细胞功能。Selicrelumab治疗组中的CD4+和CD8+T细胞亚群中 PD-1+细胞的阳性率增加 具有统计学意义，表明 新近活化 。 意味着与PD-1抑制剂协同作用的潜在可能性。CD8+T细胞中的颗粒酶B阳性率也增加 ，接近统计学意义，表明 细胞毒性增大 。并且 CD8+T细胞中Ki67+细胞的增加 具有统计学意义，表明 细胞扩增 。

除另外说明，以下结果均分析自血液样本。

全身炎症。比较血清基线水平和治疗方案后第8天（Selicrelumab给药后5天）的42种细胞因子，将队列1和队列2的患者汇总在一起。15种因子的平均倍数变化大于1.0，其中2种 CCL22和CXCL10显著上调 。CCL22在炎症期间上调，由 DCs分泌，介导关键的DC-Treg信号轴 。CXCL10是由几类细胞在 面对INF-γ时所响应分泌的 ，是 骨髓细胞、T细胞和DC细胞的化学趋化因子 。对于倍数变化低于1.0的13种细胞因子， CCL11显著低于基线，IL-4也降低 ，接近统计学意义。 CCL11和IL-4都是与骨髓积累和Th2免疫相关的可溶性因子 。其余14种细胞因子，包括INF-γ和IL-12p70，在该治疗时间点未发生变化。

外周免疫激活，抗原提呈细胞（B细胞、单核细胞和DC细胞）。比较PBMC基线水平和治疗方案后第8天（Selicrelumab给药后5天）的64个参数。 B细胞在总CD45+细胞中的百分比下降，而HLA-DR表达没有显著变化。CD141+DCs（引发肿瘤免疫至关重要）在CD45+细胞中的百分比保持稳定，并且在CD11C+HLA-DR+CD14-细胞中的百分比显著升高，同时HLA-DR表达也升高，接近统计学意义。 CD163-CD11b+CD68+骨髓细胞 （M1样）的百分比显著升高 ， HLA-DR表达没有改变 。CD163+CD11b+CD68+骨髓细胞 （M2样）的百分比显著降低，HLA-DR表达降低 。

外周免疫激活，T细胞（CD4+和CD8+效应T细胞）。 Lag3、PD-1、TIGIT、CCR7、CD28、颗粒酶K，尤其是2B4，发生显著上调。T-bet，尤其是Ki-67也发生显著上调。外周FOXP3+CD4+细胞（Treg）显著上升，尽管肿瘤微环境里的Treg未发生显著改变 。

手术样本及外周血T细胞进行TCR深度测序评估T细胞克隆性。肿瘤组织样本观察到17803个独特TCR克隆（肿瘤克隆，中位数7652，范围1528~69237）。接下来评估肿瘤组织和血液中的克隆重叠，发现血液中每个时间点采样的肿瘤克隆具有相似性，与之配对的肿瘤组织中的肿瘤克隆相似性则较少。

汇总检查15患者， 发现54.4%肿瘤克隆只发生在肿瘤组织中，而不是血液里 。15名患者里有3名患者术后没有血液样本随访，对这12名患者，基线血液中有9.9%的肿瘤克隆，术后血液里再也没发现。相比之下，24.3%的肿瘤克隆在至少一份术后血液样本中发现，20.3%的肿瘤相关克隆仅在术后血液样本中发现。 基线时血液未检测到而术后增加的肿瘤克隆，可能是由于Selicrelumab治疗后诱导产生的新肿瘤特异性克隆。 对于所有仅在术后发现的肿瘤克隆，有10.1%在多于2份及以上血液样本中发现（同一名患者），0.73%在术后的每一份血液样本中发现（同一名患者）。对于有2份及以上血液样本的患者（n=11）， 每一份术后血液样本均一致地发现159个肿瘤克隆（±SD 399个克隆，范围6~1350个克隆）。 对于这些在每个术后血液样本中都能检测到的肿瘤克隆， 它们出现的最大频率时间点为第2周期的第1天和第3周期的第1天。

安全性：归因于Selicrelumab新辅助治疗的AE大多数轻微的，16名患者中有10名出现CRS，伴有短暂的寒战、发热或僵硬，其中9名为1级。 3级高血糖和3级肝功能异常（AST/ALT升高）均发生一次 。2级AE包括腹泻、疲劳、头痛、高血压、皮疹和寒战。未出现SAE。归因于Selicrelumab辅助治疗的AE为 3级疲劳（2名）、3级高血压、3级AST/ALT升高和血小板减少症（各1名），4级胰腺炎（1名） 。6名患者经历了2级CRS。2名出现3次SAE， 1名AST/ALT升高和胰腺炎归因于Selicrelumab ，另1名发热归因于Selicrelumab和化疗。

小结： 肿瘤组织中，较少的肿瘤纤维化（可能非依赖T细胞，通过再教育巨噬细胞来杀伤肿瘤），更多T细胞富集，更多成熟DCs，更少M2样肿瘤相关巨噬细胞。Selicrelumab治疗后的肿瘤富集T细胞的可能性是其他治疗手段的2~3倍，CD4+和CD8+T细胞的PD-1阳性率增加，意味着具有与PD-1抑制剂协同作用的可能性（也许可以作为CD40激动剂单药作用不佳的解释机制）。

外周，CD4+和CD8+T细胞活化与增殖的增加，血清炎症因子的升高，新的和持久的T细胞克隆，CD141+DCs百分比更高（引发肿瘤免疫至关重要），DC的HLA-DR表达增加。

Selicrelumab给药后5天内的样本没有采集， 之前研究表明CD40激动剂对APC的峰值作用时间在给药后24-72小时，这可能解释血清中的某些细胞因子（如IL-12）的增加未能检测出来，若较早的时间点采集可能会更好地捕获全身细胞因子的释放。

有效性方面样本过小不予评论，安全性方面出现3级肝毒性和2级CRS。

Selicrelumab小结： 组合疗法毒性增加，观察到药效学指标（ 降低肿瘤基质密度、激活DC、再教育巨噬细胞、增加浸润T细胞、活化外周T细胞和外周T细胞克隆性新增 ），但疗效有限，1L PDAC里的获益不能排除是主要有T药贡献的。

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